羅格列酮鈉片

羅格列酮鈉片使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：羅格列酮鈉片
商品名稱：太羅
【成份】本品主要成份是羅格列酮鈉。
【性狀】本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。
【適應癥】
本品用于治療2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者。本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不住的患者。本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯合應用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性，因而其不僅是2型糖尿病治療的基本治療，且可有效的保持藥物療效。在開始服用本品前，應診治影響血糖控制的病癥，如感染。
【規格】4毫克(按羅格列酮計)
【用法用量】口服，服藥與進食無關。糖尿病治療應個體化。
1. 單藥治療：初始劑量可為一日一片(4mg)，每日一次或分兩次口服。如對初始劑量反應不佳，可逐漸加量至一日兩片(8mg)。
2. 與磺酰脲類聯合用藥：初始劑量可為一日一片(4mg)，每日一次或分兩次口服。發生低血糖時，減少磺脲類用量。
3. 與二甲雙胍聯合用藥：初始劑量可為一日一片(4mg)，每日一次或分兩次口服。12周后若空腹血糖控制不理想。劑量增加至一日兩片(8mg)。最大推薦劑量為每日兩片(8mg)，每日一次或分兩次口服。
【不良反應】1. 輕中度水腫。文獻報道用藥治療時水腫發生率為4.8%，與胰島素合用時為15.3%。
2. 貧血，發生率約為1%，本品可能會使血紅蛋白和紅細胞壓積下降，可能與羅格列酮造成血漿容量增加有關。
3. 低血糖反應，合并使用其它降糖藥物時，有發生低血糖的風險。
4. 肝功能，臨床試驗發現輕中度轉氨酶升高的發生率為0.2%，與安慰劑組相當，并且為可逆。
5. 血脂，服用本品后可觀察到患者的血脂指標發生改變。
【禁忌】對本品或其中成分過敏者禁用。
【注意事項】1. 一般羅格列酮僅能在胰島素存在下發揮降糖作用，故不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的治療。
2. 低血糖癥:聯合使用胰島素或其它口服降糖藥時，有發生低血糖癥的風險，此時可能有必要降低同用藥物的劑量。
3. 排卵:絕經期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮包括羅格列酮的治療可能導致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結果之一，這些患者如果不采取有效避孕措施，則有懷孕的風險。
4. 水腫:水腫病人使用本品應慎用。
5. 心臟:對于NYHA標準新功能Ⅲ和Ⅳ級的病人，不宜使用本品。
6. 肝臟:適用本品應定期檢測肝功能，有活動性肝病的病人不應服用本品治療。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦用藥的安全性尚未確定，孕婦和可能懷孕的婦女應權衡利弊，動物(大鼠)試驗表明，本品可移行入乳汁，服用本品期間應避免哺乳。
【兒童用藥】兒童用藥的安全性尚未確定。
【老年用藥】老年患者服用本品時毋需因年齡而調整劑量。
【藥物相互作用】1. 經細胞色素P450代謝的藥物：體外藥物代謝實驗表明，在臨床使用劑量上，羅格列酮不抑制主要的P450酶，體外試驗證實，羅格列酮主要通過CYP2C8代謝，極少部分經CYP2C9代謝。
2. 尼莫地平和口服避孕藥(炔雌醇和炔諾酮)主要經CYP3A4途經代謝，因此與本品(4毫克/次，每日2次)合用，不會對上述二藥物產生具有臨床意義的藥代動力學影響。
3. 格列本脲：對于服用格列本脲后病情穩定的糖尿病患者，本品(2毫克/日，每日2次)與格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不會改變其24小時的平均穩態血糖水平。
4. 二甲雙胍：對于健康受試者，本品(2毫克/次，每日2次)與二甲雙胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不會改變本品及二甲雙胍的穩態藥代動力學參數。
5. 阿卡波糖：健康受試者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，對單劑口服本品的藥代動力學參數無影響。
6. 地高辛：健康受試者連服本品(8毫克/次，每日1次)14天，對地高辛(0.375毫克/此，每日1次)的穩態藥代動力學參數無影響。
7. 華法林：連續服用本品對華法林對機體的穩態藥代動力學參數無影響。
8. 乙醇：服用本品的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇，不會增加其急性低血糖發生的危險性。
9. 雷尼替丁：健康受試者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不會改變羅格列酮單劑口服或靜脈給藥的藥代動力學參數，該結果表明胃腸道PH值升高不影響本品的口服吸收。
【藥理毒理】藥理作用:
2型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ，peroxisome prol... 2型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）的高選擇性、強效激動劑。人體內胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，均存在PPAR受體。本品激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外，PPAR-γ反應基因(PPAR-γ responsive genes)也參與脂肪酸代謝的調節。臨床研究中空腹血糖(FPG)和HbAlc的檢測結果表明，該藥可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型(由于靶組織的胰島素抵抗而出現高血糖癥和/或糖耐量降低)中得到提示，可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血癥，并可延緩db/db 小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發展。動物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現，并且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。本品單獨使用不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。
毒理研究:
動物毒性：本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分別相當于臨床最大推薦日劑量的5，22和2倍)時，均發現心臟增大，形態學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。
遺傳毒性：體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。
生殖毒性：本品劑量達40mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的116倍)，對雄性大鼠交配和生育力無影響，本品可改變雌性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日，相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相當于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下，未見到上述改變。本品劑量為0.6和4.6mg/kg/日（相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，并出現閉經。這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。大鼠懷孕早期給予本品，對著床或胚胎無影響；但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3 mg/kg/日和100mg/kg/日（分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍）時，未見致畸作用。大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給藥可引起窩仔數減少，新生鼠生存能力下降和出生后生長遲緩，但生長遲緩可于青春期后恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎、胎仔和仔代的無影響劑量分別為 0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮的相關物質，但本品是否經人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品。現有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發生率、新生兒的發病率和死亡率，為此大多數專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平。
致癌性：小鼠摻食給予本品2年，劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日（高劑量相當于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍），未見致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經口給予本品2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日，[高劑量分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的10倍（雄性）和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發生率。上述兩種動物上發現的增生反應與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關。
【藥代動力學】據文獻資料報道，在治療劑量范圍內，羅格列酮的血漿峰濃度（Cmax）與藥-時曲線下面積(AUC)隨劑量增加而成比例增加（見表1），消除半衰期為3～4小時，與劑量無關。點擊放大吸收：羅格列酮的絕對生物利用度為99%。血藥濃度達峰時間(Tmax)為1小時。進食不改變本品的AUC值，但可引起Cmax下降約28%及Tmax延遲至1.75小時，此改變無明顯臨床意義，故羅格列酮在空腹或進餐時服用均可。分布：群體藥代動力學分析表明，羅格列酮的平均口服分布容積(Vss/F)大約為17.6升（±30%）。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合。代謝：羅格列酮可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，其主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化后與硫酸和葡萄糖醛酸結合。由于在循環中所有代謝產物的活性均明顯弱于原形化合物，故對胰島素增敏作用甚微。體外研究表明，羅格列酮主要經P450同功酶CYP2C8代謝，經CYP2C9代謝僅占很小部分。排泄：口服或靜脈給予[14C]馬來酸羅格列酮后，約64%從尿中排出，23%從糞便中排出。[14C]相關物質的血漿半衰期范圍為103～158小時。 2型糖尿病患者群體藥代動力學共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年齡35～80歲）參加了3項大樣本的臨床試驗，其群體藥代動力學結果表明，馬來酸羅格列酮藥代動力學參數不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響，口服消除率及口服穩態分布容積均隨體重增加而增加。若患者在50～150公斤范圍內，其口服清除率和穩態分布容積的變化不大于1.7倍和2.3倍。此外，馬來酸羅格列酮的口服清除率受體重和性別的影響，女性患者大約低15%。特殊人群年齡：群體藥代動力學分析結果表明（716名受試者年齡小于65歲；331名受試者大于65歲），馬來酸羅格列酮的藥代動力學不受年齡的影響。性別：相同體重下，女性患者（405人）的平均口服清除率較男性患者（642人）低大約6%。馬來酸羅格列酮單服或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。馬來酸羅格列酮與二甲雙胍合用時的療效不存在性別差異。單服馬來酸羅格列酮，女性患者的療效較男性顯著，究其原因，在相同體重指數(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶點PPAR-γ在脂肪組織中表達，因而至少可部分解釋本品在女性患者中療效顯著的原因。而肥胖患者則不存在此性別差異。由于糖尿病患者的治療應個體化，故毋需根據性別進行劑量調整。肝損害患者：與健康受試者相比，伴中、重度肝臟疾患的2型糖尿病患者服用馬來酸羅格列酮后，未結合藥物的口服清除率明顯降低，由此導致血中未結合藥物的峰濃度(Cmax)和AUC0→inf分別增加了2和3倍，且消除半衰期亦延長2小時。若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨床表現或血清轉氨酶升高（ALT>正常上限的2.5倍）時，則不應服用本品。（詳見注意事項章節）腎損害患者：對輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者，馬來酸羅格列酮的藥代動力學參數與腎功正常者相比，無顯著臨床差異，故毋需進行劑量調整。因腎損害患者禁服二甲雙胍，故對此類患者本品不可與二甲雙胍合用。種族：對白種人、黑種人和其他種族人群的研究表明，馬來酸羅格列酮的藥代動力學參數不受種族的影響。兒童使用：目前尚無兒童使用本品的有效性及安全性資料。國內臨床研究資料表明，本品與馬來酸羅格列酮具有相似的安全性和療效，單次口服8mg馬來酸羅格列酮（史克必成公司生產）與單次口服相同劑量的本品具有生物等效性。
【貯藏】密封保存。
【包裝】鋁塑泡罩包裝，7片/板/盒。
【有效期】暫定24個月。

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