鹽酸羅格列酮膠囊

鹽酸羅格列酮膠囊使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸羅格列酮膠囊
商品名稱：奧洛華
英文名稱：Rosiglitazone Hydrochloride Capsules
漢語拼音：Yansuan Luogelietong Jiaonang
【成份】本品主要成份為鹽酸羅格列酮。
【性狀】本品為硬膠囊，內容物為白色或類白色顆粒和粉末。
【適應癥】
本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標的2型糖尿病患者。
單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。
對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎上聯合應用。
飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性，因而其不僅是2型糖尿者的基礎治療，而且對有效保持藥物療效有重要的作用。在開始服用本品前，應控制影響血糖控制的病癥，如感染。
【規格】4mg（以羅格列酮計）
【用法用量】糖尿病的治療應個體化。
本品的起始用量為4mg/日，每日1次，每次一粒。經12周的治療后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日，每日一次或分兩次服用（早、晚各1次）。
本品可于空腹或進餐時服用。
單藥治療：
本品的起始用量4毫克/日，每日1次，每次一粒。臨床試驗表明，服用4毫克/次，每日2次可更明顯降低患者的空腹血糖和HbAIc水平。
與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用：
在使用抗糖尿病藥物的同時加服本品，毋需改變原二甲雙胍或磺酰脲類藥物的治療劑量。
與磺酰脲類藥物合用：
與磺酰脲類藥物合用時，本品的起始用量為4毫克/日，每日1次，每次一粒，如患者出現低血糖，需減少磺酰脲類藥物用量。
與二甲雙胍合用：
與二甲雙胍合用時，本品的起始用量通常為4毫克/日，每日1次，每次一粒。在合并用藥期間，不會發生因低血糖而需調整二甲雙胍用量情況。
最大推薦劑量：
本品最大推薦劑量為8毫克/日，可單次或分2次服用。臨床研究表明，此劑量單藥服用或與二甲雙胍合用均安全有效。目前尚無本品以4毫克以上劑量與磺酰脲類藥物合用的足夠臨床試驗資料。臨床試驗表明，8毫克/日劑量降低空腹血糖和HbAIc最明顯。
老年患者服用本品時毋需因年齡而調整劑量。
腎損害患者單用本品毋需調整劑量：
因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對此類患者，本品不可與二甲雙胍合用。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨床表現或血清轉氨酶升高（ALT正常上限的2.5倍），則不應服用本品（詳見吸收、分布、排泄-肝損害患者章節）。在開始服用本品前，推薦患者檢測肝酶，之后需定期監測肝功（詳見注意事項章節）。
本品單粒不可掰開服用。
【不良反應】據國外研究資料報道：在臨床試驗中，約4600名2型糖尿病患者接受馬來酸羅格列酮治療，其中3300人治療達6個月以上，2000人治療達12個月以上。馬來酸羅格列酮與本品具有相同的活性成份，人體生物等效性試驗表明兩者具有生物等效性。
因此，本品的不良反應參照馬來酸羅格列酮的資料。
羅格列酮單用和與其它口服降糖藥合并用藥的研究
單用羅格列酮治療，不良反應的發生率及類型見表2。
表2，雙盲試驗中羅格列酮單藥治療的不良反應發生情況

少數患者服用羅格列酮后出現輕-中度的貧血和水腫，但毋需中斷羅格列酮的治療。雙盲試驗中，貧血的發生率分別為：羅格列酮組1.9%，安慰劑組0.7%，磺酰脲類組0.6%，二甲雙胍組2.2%，水腫的發生率分別為：羅格州酮組4.8%，安慰劑組1.3%，磺酰脲類組1.0%，二甲雙胍組2.2%。羅格列酮與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時，所發生的不良反應類型與單用羅格列酮相似。
羅格列酮與二甲雙胍合用，貧血的發生率為7.1%．明顯高于單用羅格列酮或與磺酰脲類藥物合用，這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關（參見實驗室結果異常-血液學部分）。
實驗室結果異常
血液學：羅格列酮可致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關（個別試驗中，平均血紅蛋白和紅細胞壓積的減少可分別達到1g/dL和3.3%）。
單用羅格列酮或與二甲雙胍/磺酰脲類藥物合用時，血液學指標改變的時間和程度是相似的。羅格列酮與二甲雙胍合用組患者貧血的發生率較高，可能與羅格列酮治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關。羅格列酮亦可致白細胞計數輕度下降。
血液學指標降低可能與羅格列酮可增加血容量有關。
血脂：
羅格列酮可使患者血脂指標發生改變（見臨床作用部分）。
血清轉氨酶：
在多項臨床試驗中．共有4598例患者接受本品治療，服用時間約為3600病人年，無證據表明有藥物所致的肝毒性反應或谷丙轉氨酶水平升高發生。
在安慰劑或陽性藥物對照試驗中，谷丙轉氨酶水平超過正常上限的3倍的可逆性升高發生辜分別為：羅格列酮組0.2%，安慰劑組0.2%，陽性對照組0.5%，高膽紅素血癥的發生率分別為：羅格列酮組0.3%，安慰劑組0.9%，陽性對照組1%。
在長期開放的臨床試驗中，谷丙轉氨酶的升高超過正常上限的3倍的發生率分別為：羅格列酮組0.35/100病人年，安慰劑組為0.59/100病人年，陽性藥物對照組為0.78/100病人年。
羅格列酮上市前的臨床試驗中，無一例特發性藥物反應性肝功能衰竭（詳見注意事項章節）。
【禁忌】對羅格列酮過敏者，肝腎功能不全者禁用。
有心衰病史或有心衰危險因素的患者禁用
有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者禁用。
骨質疏松癥或發生過非外傷性骨折病史的患者禁用。
嚴重血脂紊亂的患者禁用。
【注意事項】鑒于羅格列酮僅在胰島索存在的條件下才可發揮作用，故本品不宜用于I型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。
本品與胰島素或其它口服降糖藥合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。
排卵：本品同其它噻唑烷二酮類藥物一樣，可使伴有胰島素抵抗的絕經前期和無排卵型婦女恢復排卵。隨著胰島素敏感性改善。女性患者如不注意避孕，則有妊娠的可能。
雖然臨床前研究發現本品可致激素水平失調（見致癌性、致突變性和對生育力的影響章節），但此改變的臨床意義尚不清楚。一旦出現月經紊亂，則應權衡是否繼續使用本品。
血液學：
羅格列酮單藥治療或與二甲雙胍合用對照臨床試驗中，可見血紅蛋白和紅細胞壓積下降（個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1.0g/dL和3.3%）。此改變主要出現于服藥開始的4-8周，而后相對保持恒定。服用羅格列酮患者可見輕度白細胞計數減少。上述改變可能與血容量增加有關，無臨床意義（詳見不良反應實驗室異常章節）。
水腫：
水腫患者應慎用本品。在健康志愿者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續服用8周，結果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加(1.8ml/kg)．且具有統計學意義。
2型糖尿病患者參加的對照臨床試驗中，有出現輕至中度水腫的報道（詳見不良反應章節）。
鑒于噻唑烷二酮類藥物引起體液潴留，有加重充血性心衰的危險，對有心衰危險的患者（尤其是合用胰島索治療者）應嚴密監測其心衰的癥狀和體征（見心功能不全部分）。
心功能不全：
臨床前研究表明噻唑烷二酮類藥物（包括本品）可引起血容量增加，以及由于前負荷增加所致的心臟肥大，兩項超聲心動圖研究，以評估羅格列酮對2型糖尿病患者心臟的影響，結果表明患者無心臟結構各功能的異常改變。其中一項試驗為服用羅格列酮4毫克/次，每口2次，連續服用52周（共86人），另一項試驗為服用羅格列酮8毫克/日，每日1次，連續服用26周（共90人）。試驗的終點指標為左心室容積的改變是否等于或大于10%。心功能3級和4級（NYHA分級）患者未參加該試驗，故羅格列酮不推薦用于這類病人，除非其服用本品的預期療效超過其潛在危險。
羅格列酮上市初期，有與血容量增加相關的不良反應報道（如：充血性心衰和肺水腫）（見水腫部分）。
體重：
本品單用和與其它服降糖藥合用，可出現體重增加，且具有劑量相關性，體重增加的機制尚不清楚，但可能為體液潴留和脂肪重新分布的共同作用的結果。
肝臟反應：
另一種噻唑烷二酮類化合物曲格列酮與特應性肝臟毒性有關，在其上市后臨床使用中，曾有極少數病例出現肝功能衰竭、肝移植或死亡。在上市前對照臨床試驗中，與安慰劑相比，2型糖尿病患者在曲格列酮組出現有臨床意義的肝酶升高（ALT＞正常上限3倍）的發生率高，且有極少數病例出現可逆性黃疸。
多項臨床試驗中，共有4598例患者接受羅格列酮治療，服用時間約為3600病人年，無證據表明有藥物所致的肝毒性反應或ALT水平升高發生。在羅格列酮上市初期，有極少數的肝功異常（主要為肝酶升高）的報道。造成肝功異常的原因尚不確定。
在對照試驗中，ALT水平超過正常上限的3倍時的發生率分別為：羅格列酮組0.2%、安慰劑組0.2%、陽性對照組0.5%。服用羅格列酮患者的ALT升高均為可逆性，且與服用本品的因果關系尚不確定。
羅格列酮在化學結構上與曲格列酮相似，而曲格列酮與特應性肝臟毒性有關，曾有極少數病例出現肝功能衰竭、肝移植或死亡。鑒于尚無一些長期大規模的對照臨床試驗結果及上市后大量臨床應用的安全性資料以明確羅格列酮的肝臟安全性，故推薦服用本品的患者定期監測肝功。病人開始服用本品前，應檢測肝酶。若2型糖尿病患者血清轉氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍）時，則不應服用本品。對于肝酶基線正常的患者，建議在開始服用本品后的12月內，每兩個月檢測一次肝功，之后定期檢查，對于本品治療前或治療中肝酶略高（ALT為正常上限的1-25倍）的患者，應分析其肝酶升高的原因。對肝酶輕度升高的患者，服用本品應慎重，適當縮短臨床隨訪時間，增加肝酶檢測頻率，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍時，則需盡快復查肝酶。若復查結果肝酶仍大于正常上限3倍以上時，則應停止服用本品。
尚無資料顯示對于那些服用曲格列酮后出現肝臟病變、肝功異常或黃疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出現黃疸的患者不宜服用本品，對于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品時，建議在服用本品前有一周的清洗期。
如患者出現疑似肝功異常癥狀（不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食/或尿色加深）時，需檢測肝酶。患者是否繼續服藥取決于實驗室檢測結果。若出現黃疸，則應停止服藥。
實驗室檢查
患者應定期檢查血糖和HbAlc。
病人開始服用本品前，應檢測肝酶，之后定期檢測。
65歲以上老年患者慎用本品。
【兒童用藥】目前尚無18歲以下患者使用本品的有效性及安全性資料，故18歲以下患者不應服用本品。
【老年用藥】老年患者服用本品毋需因年齡而調整劑量。
【藥物相互作用】與其它藥物的相互作用及其它形式的相互作用
經細胞色素P450代謝的藥物：
體外藥物代謝試驗表明，在臨床使用劑量下，羅格列酮不抑制主要的P450。體外試驗資料證實，羅格列酮主要通過CYP2C8代謝，極少部分經CYP2C9代謝。
尼奠地平和口服避孕藥（炔雌醇和炔諾酮）主要經CYP3A4途徑代謝，因此與本品（4毫克，每日2次）合用，不會對上述二藥物產生具有臨床意義的藥代動力學影響。
格列本脲：
對于服用格列本脲后病情穩定的糖尿病患者，本品（2毫克/次，每日2次）與格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天，不會改變其24小時的平均穩態血糖水平。
二甲雙胍：
對于健康受試者，本品（2毫克/次，每日2次）與二甲雙胍（500毫克/次，每日2次）合用4天，不會改變本品及二甲雙胍的穩態藥代動力學參數。
阿卡波糖：
健康受試者服用阿卡波糖（100毫克/次，每日3次）7天，對單劑口服本品的藥代動力學參數無影響。
地高辛：
健康受試者連服本品（8毫克/次，每日1次）14天，對地高辛(0.375毫克/次，每日1次)的穩態藥代動力學參數無影響。
華法林：
連續服用本品對華法林對映體的穩態藥代動力學參數無影響。
乙醇：
服用本品的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇，不會增加其急性低血糖的發生的危險性。
雷尼替丁：
健康受試者服用雷尼替丁（150毫克/次，每日2次）4天，不會改變羅格列酮單劑口服或靜脈給藥的藥代動力學參數，該結果表明胃腸道PH值升高不影響本品的吸收。
配伍禁忌：
無已知配伍禁忌。
【藥物過量】目前尚缺乏人體藥物過量的資料。健康受試者單劑口服本品最高達20毫克，仍可很好耐受。一旦發生藥物過量，應根據病人的臨床表現給予相應的支持治療。
【藥理毒理】【藥理作用】
2型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ，peroxisome proliferalor-activated receptor-gamma）的高選擇性、強效激動劑。人體內胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，均存在PPAR受體，本品激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成，轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外，PPAR-γ反應基因（PPAR-γ-responsive genes）也參與脂肪酸代謝的調節。臨床研究中空腹血糖（FPG）和HbAlc檢測結果表明，該藥可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。
本品對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。
本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型（由于靶組織的胰島素抵抗而出現高血糖癥和/或糖耐量降低）中得到提示，可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血癥，井可延緩db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發展。動物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現，并且在脂肪組織中使胰島索調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。本品單獨使用不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。
【毒理研究】
·動物毒性：本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日（分別相當于臨床最大推薦日劑量的5，22和2倍）時，均發現心臟增大，形態學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。
·遺傳毒性：
體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加（約2倍）。
·生殖毒性：
本品劑量達40mg/kg/日（相當于人日服最大推薦劑量下AUC的116倍），對雄性大鼠交配和生育力無影響。本品可改變雌性大鼠的動情周期（劑量2mg/kg/日，相當于人日服量大推薦劑量下AUC的20倍），降低雌性大鼠的生育力（40mg/kg/日，相當于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍），并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日（相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍）劑量下，未見到上述改變。
本品劑量為0.6和4.6mg/kg/日（相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍）、可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，并出現閉經，這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。大鼠懷孕早期給予本品，對著床或胚胎無影響；但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3mg/kg/日和100mg/kg/日（分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍）時，未見致畸作用。大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給藥可引起窩仔數減少，新生鼠生存能力下降和出生后生長遲緩，但生長遲緩可于青春期后恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎，胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮的相關物質，但本品是否經人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品。現有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發生率、新生兒的發病率和死亡率，為此大多數專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平。
·致癌性：
小鼠摻食給予本品2年，劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日（高劑量相當于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍），未見致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經口給予本品2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日[高劑量分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的10（雄性）倍和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發生率。上述兩種動物上發現的增生反應與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關。
【藥代動力學】據國外文獻資料報道，在治療劑量范圍內，羅格列酮的血漿峰濃度（Cmax）與藥時曲線下面積(AUC)隨劑量增加而成比例增加，消除半衰期為3-4小時，與劑量無關。
吸收：羅格列酮的絕對生物利用度為99%。血藥濃度達峰時間（Tmax）為1小時。進食不改變本品的AUC值，但可引起Cmax下降約28%及Tmax延遲至1.75小時，此改變無明顯臨床意義，故羅格列酮在空腹或進餐時服用均可。
分布：群體藥代動力學表明，羅格列酮的平均口服分布容積（Vss/F）大約為17.6升(+30%)。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白（主要是白蛋白）結合。
代謝：羅格列酮可被完全代謝，無原形藥物從尿中捧出，其主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化后與硫酸和葡萄糖醛酸結合。由于在循環中所有代謝產物的活性均明顯弱于原形化合物，故對胰島素增敏作用甚微。
體外研究表明，羅格列酮主要經P450，同功酶CYP2C8代謝，經CYP2C9代謝僅占很小部分。
排泄：口服或靜脈給予[14C]馬來酸羅格列酮后，約64%從尿中排出，約23%，從糞便中排出，[14C]相關物質的血漿半衰期范圍為103-158小時。
2型糖尿病患者群體藥代動力學
共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年齡35-80歲）參加了3項大樣本的臨床實驗，其群體藥代動力學結果表明，馬來酸羅格列酮藥代動力學參數不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響，口服清除率及口服穩態分布容積均隨體重增加而增加。若患者在50-150公斤范圍內，其口服清除率和穩態分布容積的變化不大于1.7倍和2.3倍。此外，馬來酸羅格列酮的口服清除率受體重和性別的影響，女性患者大約低15%。
特殊人群
年齡：群體藥代動力學分析結果表明（716名受試者年齡小于65歲；331名受試者年齡大于65歲）馬來酸羅格列酮的藥代動力學不受年齡的影響。
性別：相同體重下，女性患者（405人）的平均口服消除率較男性患者（642人）低大約6%。
馬來酸羅格列酮單獨服用或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。馬來酸羅格列酮與二甲雙胍合用時的療效不存在性別差異。
單服馬來酸羅格列酮，女性患者的療效較男性顯著，究其原因，在相同體重指數(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，出于分子靶點PPAR-γ在脂肪組織中表達，因而至少可部分解釋本品在女性患者中療效顯著的原因。而肥胖患者則不存在此性別差異。由于糖尿病患者的治療應個體化，故毋需根據性別進行劑量調整。
肝損害患者：與健康受試者相比，伴中、重度肝臟疾患的2型糖尿病患者服用馬來酸羅格列酮后，未結合藥物的口服消除率明顯降低，由此導致血中未結合藥物的峰濃度（Cmax）和AUCOtaf分別增加了2和3倍，且消除半衰期亦延長2小時。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨床表現或血清轉氨酶升高（ALT＞正常上限的2.5倍）時，則不應服用馬來酸羅格列酮（詳見注意事項章節）。
腎損害患者：對輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者，馬來酸羅格列酮的藥代動力學參數與腎功能正常者相比，無顯著臨床差異，故毋需進行劑量調整。因腎損害患者禁服二甲雙胍，故對此類患本品不可與二甲雙胍合用。
種族：對白種人、黑種人和其他種族人群的研究表明，馬來酸羅格列酮的藥代動力學參數不受種族的影響。
兒童使用：目前尚無兒童使用本品的有效性及安全性資料。
國內臨床研究資料表明：單次口服4mg馬來酸羅格列酮（史克必成公司生產）與單次口服相同劑量的本品具有生物等效性。
【貯藏】遮光，密閉，室溫保存。
【包裝】鋁塑包裝，6粒/板/盒、10粒/板/盒、12粒/板/盒。
【有效期】暫定24個月
【執行標準】國家食品藥品監督管理局標準YBH36442005

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