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【藥品名稱】
通用名稱：甲硝唑緩釋片
商品名稱：華適
英文名稱：Metronidazole Sustained-release Tablets
漢語拼音：Jiaxiaozuo Huanshipian

【成份】本品主要成份為甲硝唑
化學名稱：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。

【性狀】本品為類白色或淡黃色片。

【適應癥】
治療婦女細菌性陰道病。

【規格】0.75g。

【用法用量】口服，一次 750mg(1 片)，一日 1 次，連用七天，七天為一個療程。甲硝唑緩釋片應在至少飯前 1 小時或飯后 2 小時的空腹情況下整藥吞服。空腹服用可保持本品的最佳緩釋特性。

【不良反應】在兩個多中心的臨床研究中，270 例患者口服甲硝唑緩釋片，一次 750mg，一日一次，連續服用 7 天。287 例患者用對照藥經陰道內給藥，一日一次，連用 7 天。
絕大部分不良事件為輕到中度。接受甲硝唑治療主訴頭痛的患者，10%為重度，主訴為惡心的患者中，不到 2%為重度，9%患者主訴有金屬味。
治療組中發生率≥2%的副作用如下（無論是否與治療有關）。
外陰、陰道念珠菌病是由于多種抗菌藥治療所致。在該多中心臨床試驗中，試驗組與對照組在酵母菌性陰道炎的發生率上無統計學顯著性差異。
表 1 甲硝唑連續 7 天口服或陰道內用藥，發生率≥2%的副作用
甲哨唑緩釋片組對照藥組
七天（N=267）（N=285）
頭痛 48（18%） 44（15%）
陰道炎 39（15%） 32（12%）
惡心 28（10%） 8（3%）
味覺異常（金屬味） 23（9%） 1（0%）
細菌性感染 19（7%） 17（6%）
流感樣癥狀 17（6%） 20（7%）
生殖器瘙癢癥 14（5%） 25（9%）
腹痛 10（4%） 13（5%）
眩暈 11（4%） 3（1%）
腹瀉 11（4%） 3（1%）
上呼吸道感染 11（4%） 10（4%）
鼻炎 12（4%） 10（4%）
鼻竇炎 7（3%） 6（2%）
尿異常 7（3%） 4（1%）
咽炎 8（3%） 4（1%）
痛經 9（3%） 7（2%）
念珠菌病 9（3%） 8（3%）
口干 5（2%） 2（1%）
泌尿道感染 6（2%） 16（6%）
以下不良反應在甲硝唑治療中也有報道：
中樞神經系統：接受甲硝

【禁忌】本品禁用于下列情況：
(1)對甲硝唑或其他硝基咪唑衍生物過敏者；
(2)懷孕三個月以內婦女。

【注意事項】（1）嚴重肝病患者甲硝唑代謝緩慢，最終導致甲硝唑及其代謝產物在血漿中蓄積。因此，這類患者用量應低于常規劑量，并謹慎用藥。
（2）甲硝唑治療期間會使念珠菌病癥加重，需要抗真菌藥進行治療。
（3）服藥期間和服藥后三天內避免酒精飲品。
（4）有血液異常或血液異常史的患者需謹慎用藥。
（5）在甲硝唑治療期間可見輕度白細胞減少，重復用藥前后應進行白細胞計數和分類檢查。
（6）一旦出現異常神經系統癥狀需立即終止應用甲硝唑，有中樞神經系統疾病的患者需慎重用藥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠小鼠灌胃給予甲硝唑（按體表面積一次 60mg/m2 ，大約為臨床用量的 10％），一日一次，不產生胎兒毒性。但在單劑量腹膜內給藥動物研究中曾出現宮內死亡現象，不能確定是否與用藥有關。由于對妊娠婦女缺乏深入的對比性研究，而且動物研究并不總是可以預示人類的反應，同時甲硝唑又是嚙齒動物的致癌劑，并且甲硝唑可迅速通過胎盤屏障進入胎兒循環，因此妊娠三個月內應避免使用。
由于甲硝唑可以經乳汁分泌，濃度與血漿中相似，而且由于小鼠和大鼠用甲硝唑后腫瘤發病率高，因而需根據藥物及母體的重要性權衡利弊來決定終止哺乳或停止用藥。

【兒童用藥】甲硝唑緩釋劑型在兒童患者的安全性尚未確定。

【老年用藥】腎功能下降不改變甲硝唑單劑的藥代動力學。然而肝功能下降的患者甲硝唑的血漿清除率下降。老年患者甲硝唑的藥代動力學可能發生改變，因而對老年患者有必要監測血藥水平以調整甲硝唑用量。

【藥物相互作用】1．甲硝唑能增強華法林和其它口服香豆素抗凝血作用，導致凝血酶原時間延長。
2．同時應用誘導肝臟微粒體酶的藥物，如苯妥英或苯巴比妥，可加速甲硝唑清除，導致其血藥濃度降低。有報道提示甲硝唑會減弱苯妥英的清除。
3．同時應用降低肝臟微粒體酶的藥物，如西咪替丁，會降低甲硝唑的血漿清除率，延長半衰期。
4．接受大劑量鋰治療的患者，甲硝唑短期應用會使血清鋰上升，一些病例出現鋰中毒癥狀。甲硝唑治療幾天后需要測定血清鋰和血清肌酐水平以監測鋰中毒臨床癥狀出現前可能出現的血清鋰濃度升高。
5．在同時應用甲硝唑和雙硫侖的酗酒患者中有出現精神癥狀的報道。最近兩星期內曾服用雙硫侖的患者應避免應用甲硝唑，在甲硝唑治療期間和停藥后三天內避免接觸酒精飲品，否則可能會發生腹部痙攣、惡心、嘔吐、頭痛和面部潮紅。
6.甲硝唑可影響某些血生化值的測定，如天冬氨酸鹽轉氨酶（AST，SGOT 谷草轉氨酶），丙氨酸轉氨酶（ALT，SGPT 谷丙轉氨酶），乳酸脫氫酶（LDH），甘油三脂和己糖激酶葡萄糖。可使測定值為 0。所有受影響的檢測都與輔酸氧化還原過程中的酶偶聯有關（NAD+→NADH）。影響因素是由于還原型煙酰胺二核苷酸（340nm）與甲硝唑（322 nm）在 pH 為 7 時的吸收峰值相似。

【藥物過量】有自殺企圖或意外過量服藥的病例中有單次口服甲硝唑最高到 15g 的報道。癥狀有惡心、嘔吐和共濟失調。口服甲硝唑在惡性腫瘤治療中作為放射性感光劑進行了研究。隔天 6g-10.4g，連用 5-7 天，有神經毒作用包括外周神經炎和驚厥發作的報道。
治療：甲硝唑過量沒有特效的解毒藥，因此，處理措施包括對癥治療和支持治療。

【藥理毒理】1、藥效學
甲硝唑是一種合成口服抗原蟲藥和抗菌藥。甲硝唑可能通過以下機理在厭氧環境下發揮抗菌活性：藥物進入機體后受細胞內離子轉運蛋白作用，形成一種促使藥物向細胞內轉運的濃度梯度。藥物在細胞內形成自由基，反過來與細胞內成分起作用最終導致微生物死亡。
體外試驗證實，當甲硝唑的最小抑菌濃度（MIC）≤8μg/ml 時，可對抗以下絕大多數（≥90%）的微生物。但甲硝唑治療這些微生物所致的臨床感染的安全性和有效性尚未在充分的和良好對照的臨床試驗中建立。
革蘭氏陽性厭氧菌：梭菌屬，真桿菌屬，黑色消化球菌，消化鏈球菌屬。
革蘭氏陰性厭氧菌：脆弱擬桿菌屬（模式種，迪氏擬桿菌，卵形擬桿菌，多形擬桿菌和普通擬桿菌），普雷沃氏菌屬（雙路普雷沃氏菌，頰普雷沃氏菌，解糖胨普雷沃氏菌），卟啉單胞菌屬，梭桿菌屬。
寄生性原蟲：溶組織阿米巴，陰道毛滴蟲。
甲硝唑對陰道分離出來的臨床相關的兼性厭氧菌或其它專性需氧菌抗菌活性很小。
甲硝唑對陰道分離出來的乳酸菌及其它需氧菌抗菌活性很小。
2、臨床研究
細菌性陰道病是正常的優勢乳酸菌群被其它微生物代替后出現的臨床綜合癥，包括陰道加德納氏菌、動彎桿菌屬、人支原體和厭氧菌（消化鏈球菌和擬桿菌屬）。
在細菌性陰道病患者中進行了兩項甲硝唑隨機多中心單盲（研究者盲）對照研究。557 例陰道炎患者隨機分成甲硝唑治療組（一天一次，連用七天）（n=270）和 2%克林霉素陰道軟膏治療組（一滿涂藥器，約 5g，一天一次，連用七天）（n=287）。
最終在治療后 28-32 天對每種治療方法的主要終點療效指標進行臨床治愈評定。臨床治愈被定義為陰道 pH 值恢復正常（≤4.5），無異味，細胞學檢查無異常。
研究結果見下表：
表 2 用藥后 1 個月的臨床治愈率
甲硝唑%（n/N） 2%克林霉素軟膏%（n>N）
研究 1 61%（77/126） 59%（80/135）
研究 2 62%（74/119）* 43%（50/117）
*p<0.05 與克林霉素軟膏相比具有統計學差異
甲硝唑治療組與 2%克林霉素陰道軟膏組相比，前者治療結束后，患者陰道 pH 值恢復更快，用藥后 1 個月的臨床治愈率更高。同樣，甲硝唑治療組與 2%克林霉素陰道軟膏組相比，前者治療結束一個月后絕大部分患者陰道優勢乳酸菌群得到恢復，兩組分別為 74%和 63%。
3、毒理學
（1）致畸作用：在小鼠中進行的 6 倍于人體最大推薦劑量（mg/m2）的甲硝唑致畸研究，未見明顯致畸作用。
（2）致癌、致突變作用：六項在小鼠中進行的研究均發現肺部腫瘤，包括一項間斷給藥研究（每四星期給藥一次）。雄性小鼠以 1500mg/m2灌胃給藥，肝臟惡性腫瘤的發生率上升。這一劑量約為臨床推薦劑量的三倍。小鼠終生服藥惡性淋巴瘤和肺部腫瘤的發生率升高（根據已發表數據）。雌性小鼠口服甲硝唑后與對照組相比，乳腺腫瘤和肝臟腫瘤發生率升高。對大鼠進行的致癌研究顯示為陰性。甲硝唑的體外研究包括艾姆斯氏試驗顯示有致突變作用。在哺乳動物中進行的研究未發現有基因損害作用。

【藥代動力學】24 例 28.8±8.8 歲范圍 19-46 歲的健康成年女性，分別在進食與空腹情況下口服 750mg 甲硝唑緩釋片，每日一次，其穩態藥代動力學參數如下：
表 3 口服甲硝唑緩釋片 750mg（每日一次，服用七天）的穩態藥代動力學參數
參數進食空腹
曲線下面積（μg.hr/mL） 211±60.0 198±75.3
峰濃度（μg /mL） 19.4±4.7 12.5±4.8
谷濃度（μg /mL） 3.4±2.0 4.2±2.2
達峰時間（hrs） 4.6±2.4 6.8±2.8
清除半衰期（hrs） 7.4±1.6 8.7±2.2
相對于空腹狀態，進食情況下由于緩釋特性的改變，甲硝唑緩釋片的吸收率增加。
甲硝唑口服或靜脈給藥的體內分布過程相似。本品在健康人體內的平均清除半衰期為 8 小時。甲硝唑及其代謝產物 60%-80%經尿排除，6%-15%經糞便排除。尿中出現的代謝產物主要為氧化側鏈[1-（β-羥乙基）-2-羥甲基-5-硝基咪唑和 2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸]和葡糖醛酸甙結合物，原型藥物約占尿中藥物總量的 20%。腎臟清除率約 10 毫升/分鐘/1.73 平方米。
腎功能不全患者單次口服甲硝唑的藥代動力學無明顯改變。然而，甲硝唑在肝功能不全患者體內的血漿清除率下降。

【貯藏】遮光、密閉保存。

【包裝】鋁塑包裝，6 片/板/盒；2×6 片/板/盒；7 片/板/盒；2×7 片/板/盒；10 片/板/盒；2×10 片/板/盒。

【有效期】36個月。

【執行標準】YBH03732004

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甲硝唑緩釋片

甲硝唑緩釋片使用說明書

甲硝唑緩釋片批準文號及生產廠家

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