環孢素注射液

環孢素注射液使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：環孢素注射液
英文名稱：Ciclosporin Injection
漢語拼音：Huanbaosu Zhusheye
【成份】環孢素。
【性狀】本品為淡黃色至棕黃色的澄明油狀液體。
【適應癥】
器官移植 (預防腎、肝、心臟，心肺聯合，肺和胰腺移植的排斥反應。 (治療既往接受其它免疫抑制劑治療但出現排斥反應的患者。由于存在過敏的風險（見預防節），只有在不能口服（如剛剛術后）或是胃腸吸收受損的情況下才進行靜脈輸注山地明。此類病人應盡可能快地轉向口服新山地明的治療。骨髓移植 (預防移植物排斥反應。 (移植物抗宿主病（GVHD）的初期預防和治療。
【規格】5ml:250mg
【用法用量】用法濃縮液應用生理鹽水或5％葡萄糖按1:20或1:100比例稀釋，然后緩慢靜脈輸入，時間應大約為2－6小時。一經稀釋，溶液必須于24小時內使用或遺棄。操作建議應使用玻璃輸注瓶。塑料瓶必須符合歐洲藥典關于血液制品用塑料容器規定，且不含PVC。輸注用濃縮液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能導致PVC中的鄰苯二甲酸酯剝離。瓶子和瓶塞應不含硅油和任何脂類物質。至于兒童不可觸及處。劑量和用法如下的建議劑量只作為指導原則。建議劑量為3-5mg/kg，約相當于口服劑量的1/3。對血中環孢素水平的日常監測至關重要，可應用單克隆抗體酶聯免疫法進行監測。所得結果作為決定不同個體病人所需獲得靶濃度的劑量的指導（查詢有關血液水平監測信息見預防節）。器官移植當環孢素與其它免疫抑制劑（如皮質類固醇，或作為3－4種藥物治療方案中的一種藥物）聯合應用時，應給予較小劑量（如靜脈輸注1-2mg/kg/天,然后口服3-6mg/kg/天）。病人應盡早進行口服環孢素的治療。骨髓移植第一次給藥應在移植前一天進行，最好為靜脈輸注3-5mg/kg/天。在術后的最初階段應每日注射該劑量，最多不超過2周。改為口服維持治療后，劑量約為12.5mg/kg/天。胃腸道失調吸收受損的病人可以繼續靜脈輸注。部分病人在停服環孢素后可出現GVHD。GVHD通常是由重建導致。
【不良反應】本品的不良反應通常是劑量依賴性的，劑量減少后可逆。不良反應的范圍在不同的適應癥中大體是相同的，除了在頻率和嚴重程度方面有些不同。因為在移植的適應癥中應用時由于起始劑量高并且維持治療時間長，所以發生在移植受者上的不良反應較其它適應癥患者的更常見和嚴重。發生率的估計：非常常見：≥10%；常見：≥1%-<10%；不常見：≥0.1%-<1%；罕見：≥0.01%-<0.1%；非常罕見：<0.01% 腎臟非常常見：腎臟功能受損（發生率10-50%，根據適應癥的不同而不同）心血管系統非常常見：高血壓（15-40%）中樞神經系統非常常見：震顫（10-20%），頭痛（最高15%）常見：感覺異常不常見：腦部癥狀，例如痙攣，精神錯亂，定向力障礙，反應力受損，激越，失眠，視覺障礙，皮質盲，昏迷，麻痹和小腦的共濟失調罕見：運動多神經病非常罕見：視神經盤水腫，包括視神經乳頭水腫，伴隨有繼發于良性顱內高壓的可能視覺損害。胃腸道和肝臟常見：食欲減退，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，牙齦增生和肝功能受損。罕見：胰腺炎代謝非常常見：高血脂癥。常見：高尿酸血癥，高鉀血癥，低鎂血癥罕見：高血糖肌肉骨骼系統：常見：肌肉痙攣，肌痛罕見：肌肉無力，肌病血液不常見：貧血，血小板減少癥罕見：血栓性血小板減少性紫癜，微血管病理性溶血性貧血，溶血性尿毒癥綜合征。皮膚和附屬物常見：多毛癥不常見：皮膚過敏反應全身常見：疲勞不常見：水腫，體重增加內分泌系統罕見：月經紊亂，男性乳房發育腫瘤和淋巴組織增生紊亂可以發生惡性腫瘤和淋巴組織增生紊亂，但在移植受體中的發生頻率和分布同接受傳統免疫抑制治療的病人相似
【禁忌】對環孢素或聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性的人群。
【注意事項】只有對免疫抑制治療有經驗的、能夠進行必要監測（定期全面的體格檢查，測量血壓，化驗）的醫生才能處方本品。接受本品的移植病人應該在配備有必需的實驗室和醫療設備的中心進行治療。應給予負責維持治療和隨訪的醫生所有對恰當護理有用的資料。靜脈輸注濃縮液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被報告會導致類過敏性反應，如面紅、胸廓上移、合并呼吸困難和喘息的急性呼吸系統窘迫，血壓改變和心動過速。對于那些曾經接受含聚氧乙烯化蓖麻油藥物（如Cremophor EL）靜脈注射或輸液的病人，或易發生高敏感性反應的病人應特別小心。所有接受靜脈輸注本品的病人均應在輸注后持續觀察至少30分鐘，此后應進行定期觀察。一旦出現過敏反應則應中斷輸注，床旁應準備腎上腺素（水性溶液1：1000）和氧氣。由于存在過敏反應的風險，只在不能口服的情況下才能靜脈輸注山地明濃縮液。在此情況下，病人應盡早轉為口服新山地明治療。在輸注本品前通過預防性地應用抗組胺藥（H1和H2拮抗劑），有可能防止類過敏性反應的發生。與其它免疫抑制劑相同，環孢素有增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的風險，尤其是皮膚的腫瘤。此種發生惡性腫瘤風險的增加與免疫抑制的程度和持續時間更加相關，與應用的是哪一個免疫抑制劑相關性不大。另外，對一個包含多種免疫抑制劑的治療方案必須慎重，因為它可能導致致命的淋巴增生紊亂和實質器官腫瘤的發生。像病人應用其他免疫抑制劑一樣，使用環孢素的病人易于發生細菌、霉菌、寄生蟲和病毒的感染，且經常為機會致病菌。因為感染可能會是致命的，所以應采取有效的預防與治療措施，特別是接受長期多種免疫抑制劑治療的病人。應用本品治療的最初幾周內，一種常見的和潛在的嚴重并發癥是血清肌酐和尿素氮水平的增高。這些功能性改變是劑量依賴性和可逆的，當減少劑量時通常會轉為正常。部分長期治療的病人可能導致腎臟的結構改變（如間質性纖維化），這些改變必須與腎臟移植病人的慢性排斥反應區分開來。應用本品治療還可見劑量依賴性和可逆性的血清膽紅素增加，偶有肝臟酶水平的增加。要求定期對肝臟和腎臟功能指標進行檢查，必要時減少劑量。當山地明用于移植患者時，對環孢素血藥濃度進行常規監測是重要的安全措施。血中環孢素水平最好應用特異的單克隆抗體檢測（測定未改變的藥物）。當然也可采用HPLC方法（也是測定未改變的藥物）。對于血漿或血清中的測定，應該采用一個分別進行的（時間和溫度）標準化的方法。在肝移植受者中，最初的血液水平監測可以選擇單獨的特異性單克隆抗體，或是特異性與非特異性單克隆抗體平行進行以確保免疫抑制在一適當的水平。必須要記住的是，環孢素在血液、血漿或血清中的水平只是影響病人臨床狀態的諸多因素之一。其結果只能被視為基于全部范圍的其它臨床和生化參數的治療指導。使用山地明治療期間要定期監測血壓，如果出現高血壓，必須進行適當的抗高血壓治療。應優先使用不干擾環孢素藥代動力學的抗高血壓藥物，如依拉地平或硝苯地平（參見“藥物相互作用”）。有報道少數病例應用本品治療后導致輕微、可逆的血脂增加，因此在開始治療前和其后一個月應測定血脂水平。如有增加，應減少飲食中脂肪攝入，并可適當減少本品劑量。環孢素增加發生高血鉀的風險，特別是對于有腎功能不全的病人。在服用環孢素和同時服用保鉀利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、含有鉀的藥物及服用高鉀的食物的病人中要慎重。在這種情況下，建議定期檢查血鉀水平。環孢素增加鎂的排出可導致癥狀性的低鎂血癥，特別是在移植期間。在移植期間建議監測血鎂，特別是有神經癥狀時。如果確實需要，可以額外補充鎂。接受本品治療的病人飲食中應避免高鉀攝入，并且不能服用含鉀藥物或保鉀利尿劑。由于環孢素偶會導致或加重高血鉀，應對嚴重腎功能不良的病人進行血清中鉀的監測。對于高尿酸血癥的病人應特別注意。在應用環孢素治療期間，接種的疫苗效力有可能降低，并且應避免使用活疫苗。將藥物置于兒童不能接觸的地方。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠期：動物試驗已經證明了大鼠和家兔的生殖毒性（見臨床前安全性資料）在懷孕婦女中使用山地明的經驗是有限的。在使用免疫抑制劑治療的孕婦移植患者中增加了早產的風險。觀察了最長達7年（最大約7歲）曾于胎兒期在子宮內暴露于環孢素（母親服用環孢素）的兒童，這些兒童的腎功能和血壓均正常，但觀察例數有限。然而，尚未在孕婦中進行充分的對照試驗，因此，在妊娠期間不應使用山地明，除非能證明對母親的潛在利益大于對胎兒的潛在風險。
哺乳期：環孢素流經乳汁。因此正在接受本品治療的母親不要哺乳。
【兒童用藥】見特殊臨床情況下的藥物動力學
【老年用藥】特殊臨床情況下的藥物動力學
【藥物相互作用】食物的相互作用同柚子汁一起服用時發現環孢素的生物利用度增加。藥物的相互作用已報告同多種藥物有藥物間的相互作用。下述列出的是有良好的文件記錄并且認為有臨床相關性的。已知許多藥物通過競爭性地抑制或誘導肝酶-特別是細胞色素P-450NF（CyP3A家族，該酶系統參與代謝與消除環孢素）可以增加或降低血漿或全血的環孢素濃度。降低環孢素血濃度的藥物巴比妥類藥物，卡馬西平，苯妥英，安乃近，萘夫西林，和靜注（非口服）磺胺二甲嘧啶利福平，奧曲肽，丙丁酚，奧利司他，圣約翰草（金絲桃屬頂體），曲格列酮，噻氯吡啶，磺吡酮，和特比萘芬。增加血漿或全血中環孢素水平的藥物某些大環內酯類抗生素（包括紅霉素和阿奇霉素）酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，地爾硫卓，尼卡地平，維拉帕米，甲氧氯普胺，口服避孕藥，達那唑，甲潑尼龍（高劑量），別嘌呤，胺碘酮，膽酸及其衍生物，蛋白酶抑制劑，伊馬替尼。其他相關的藥物相互作用在應用環孢素與其它已知有腎毒性協同作用的藥物：氨基糖甙類（包括慶大霉素和妥布霉素）兩性霉素B、環丙沙星、萬古霉素，甲氧芐啶（+磺胺二甲嘧啶）非甾體抗炎藥（包括雙氯芬酸，吲哚美辛，奈普生和舒林酸）和美法侖，H2組胺受體阻斷劑（如西咪替丁，雷尼替丁）。由于可能增加腎毒性，應避免與他克羅姆合并用藥。在應用環孢素期間疫苗的作用可能降低，同時應避免使用活疫苗。與單獨服用環孢素相比，聯合應用硝苯地平和環孢素可導致牙齦增生的發生率增加。聯合應用環孢素和雙氯酚酸時發現雙氯酚酸的生物利用度會顯著增加，可能并發可逆性的腎功能衰竭。生物利用度的增加很可能是因為雙氯酚酸高首過效應的降低。環孢素與低首過效應的NSAIDs（例如：乙酰水楊酸鹽）合用時，該NSAIDs的生物利用度通常不會有增高。環孢素可能會減少地高辛、秋水仙堿、潑尼松龍和HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）的清除。幾例使用地高辛的患者在開始使用環孢素治療的幾天內發生了嚴重的洋地黃葉毒性。也有報道稱使用環孢素，特別是有腎功能障礙的患者使用環孢素可增加秋水仙堿的毒性作用（如肌病和腎病）。如果地高辛或秋水仙堿與環孢素同時使用，則要求進行密切的臨床觀察以便能夠早期檢測出地高辛或秋水仙堿的毒性表現，之后降低給藥劑量或停藥。文獻報道和上市后的使用情況表明，環孢素與洛伐他汀、昔伐司汀、阿伐他汀、普伐他汀合并用藥可引起肌毒性（包括肌痛、虛弱、肌炎和橫紋肌溶解），但罕見于與氟伐他汀合用時。當與環孢素同時給藥時，應根據標簽說明降低給藥劑量。對具有肌病征兆和癥狀的患者、或具有發生嚴重腎損害風險因素的患者（包括腎衰、繼而發生橫紋肌溶解）需要暫時降低或終止他汀類藥物的治療。在使用依維莫司或西羅莫司與全劑量環孢素微乳劑聯合給藥的試驗中出現了血清肌酐水平升高。這種作用通常隨著環孢素給藥劑量的降低而恢復。依維莫司或西羅莫司對環孢素藥代動力學只有較小的影響。與環孢素聯合給藥明顯增加了依維莫司或西羅莫司的血藥濃度。建議：當不可避免地聯合使用與環孢素存在相互作用的藥物時，應遵守下列建議。已知有腎毒性協同作用的藥物應嚴密監測腎功能（特別是血清肌酐水平）。當發生明顯的腎功能損傷時，應降低聯合使用的其他藥品的劑量或考慮替代治療。在移植患者中，已有報道在合并給予纖維酸衍生物（如苯扎貝特，非諾貝特）后發生了明顯的、但可恢復的腎功能損害（伴隨血清肌酐水平升高）。因此對這些患者必須密切監測其腎功能。如果發生明顯的腎功能損害，應停止合并用藥。已知降低或升高環孢素生物利用度的藥物：接受移植的病人應經常進行血液中環孢素水平的檢測，特別在開始和結束其他藥物治療時，如有需要，環孢素的劑量應進行調整或停止合并給藥。在非移植患者中，環孢素血藥濃度監測值是不可靠的，因為在這些患者中尚未充分建立血藥濃度與臨床作用之間的相關性。當需要聯合使用能提高血液中環孢素水平的藥物時，應更加頻繁的監測腎功能和嚴密監測那些比血液環孢素藥物水平更易檢測的不良反應。使用環孢素治療引起牙齦增生的病人應避免使用硝苯地平。與未接受環孢素治療的患者相比，在接受環孢素治療的患者中應用已知有很強的首過效應的非甾體類抗炎藥（如雙氯酚酸）時，應采用較低的劑量。如果和環孢素同時使用地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀，普伐他汀和西伐他汀等藥物，應小心進行臨床監測，及早發現毒性反應，從而降低劑量或停藥。
【藥物過量】少有對付過劑量治療的經驗。一旦出現此種情況，則應對癥治療，并輔之全身性支持手段。任何腎毒性的癥狀在停藥后都會逆轉。透析和活性炭血液吸附無法充分去除身體中的環孢素。
【藥理毒理】藥理環孢素是一種含11個氨基酸的環形多肽。動物實驗表明，環孢素能延長皮膚、心臟、腎臟、胰腺，骨髓，小腸和肺等同種異體移植器官和組織的存活，是一高效的免疫抑制劑。研究表明：環孢素既可抑制細胞介導反應的發展——包括同種移植免疫，遲發的皮膚高敏感性，實驗性過敏腦骨髓炎，弗氏佐劑性關節炎，移植物抗宿主病（GVHD）；又可抑制T細胞依賴的抗體生成――以及包括白介素-2（T細胞生長因子，TCGF）在內淋巴因子的生成與釋放。有證據表明，環孢素能將靜止的淋巴細胞阻滯于Go期和G1早期，并能夠抑制通過抗原接觸而被激活的T細胞釋放淋巴因子。現有的全部證據提示環孢素可以對淋巴細胞產生特異和可逆的作用。與細胞生長抑制劑不同，環孢素不損害血細胞生成或影響巨噬細胞的功能。與接受其它抑制細胞生長的免疫抑制劑的器官移植病人相比，接受環孢素治療的病人較少發生感染。本品在人類接受器官和骨髓移植后，預防和治療移植排斥和GVHD方面已得到成功的應用。在一些被認為或推斷為自身免疫的情況下，也有有益的作用。臨床前安全性資料在標準的口服給藥實驗系統中（大鼠每天口服給藥劑量達到17mg/kg，家兔達到30mg/kg），環孢素沒有致突變作用或致畸作用。在毒性給藥劑量時（大鼠每天口服給藥劑量為30mg/kg，家兔為100mg/kg），環孢素具有胚胎和胎兒毒性，表現為產前和產后死亡率增加，以及胎兒體重降低和相應的骨骼發育遲緩。在兩篇發表的研究試驗中，暴露于環孢素（皮下給藥10mg/kg/day）的胎兔直至35周齡的家兔都出現了腎單位數減少、腎肥大、全身性高血壓和進行性腎功能不全。孕鼠靜脈給藥環孢素12mg/kg/day（是推薦的人靜脈給藥劑量的2倍）結果增加了胎鼠室間隔缺損的發生率。這些結果尚未在其它動物中得到證明，其與人的相關性未知。在雄性和雌性大鼠與小鼠中進行了致癌試驗。在小鼠78周試驗中，當每天給藥劑量為1，4和16mg/kg時，雌性小鼠出現了具有統計學意義的發生淋巴細胞性淋巴瘤的跡象，而中間劑量組雄性動物肝細胞癌的發生率明顯超過了對照組。在大鼠24個月試驗中，當每天給藥劑量為0.5，2和8mg/kg時，低劑量組發生胰島細胞腺瘤明顯超過了對照組。肝細胞癌和胰島細胞腺瘤沒有劑量相關性。對雄性和雌性大鼠進行的試驗未發現對生育的損害。在Ames試驗、V79-HGPRT試驗、小鼠和中國倉鼠微核試驗、中國倉鼠骨髓染色體畸變試驗、小鼠顯性致死試驗和給藥小鼠精子DNA修復試驗中未發現環孢素具有致突變性/遺傳毒性。分析由環孢素誘導的人體外淋巴細胞姐妹染色單體交換（SCE）試驗在該系統的高濃度時得出了陽性結果（即誘導SCE）。在器官移植患者中，惡性腫瘤發生率升高是公認的免疫抑制并發癥。最常見的腫瘤形式為非霍奇金氏淋巴瘤和皮膚癌。使用環孢素治療期間發生惡性腫瘤的風險高于正常、健康的人群，但與接受其它免疫抑制治療的患者相似。業已報道，減少或終止免疫抑制治療可使病灶消退。
【藥代動力學】分布環孢素主要分布于血液外，平均表觀分布容積為3.5l/kg。血液中的分布取決于藥物的濃度：血漿中分布的為33－47％，淋巴細胞4－9％，粒細胞5－12％，紅血球41－58％。高濃度時，白細胞和紅細胞的攝入被飽和。在血漿中，約90％的環孢素與蛋白質結合。（主要為脂蛋白）。代謝環孢素被廣泛地生物轉化，代謝的主要部位是細胞色素P450（CyP4503A4）依賴型一氧化物酶系統。目前發現了多于15種的代謝產物。主要代謝途徑為不同分子部位的一羥基化合反應、二羥基化合反應和N－脫甲基化反應。已經發現影響細胞色素P450（CyP4503A4）依賴型酶系統的藥物，它們能增加或降低血液中環孢素的水平（見相互作用節）。到目前為止，所有的代謝產物均被鑒定含有母藥的完整的肽結構。一些代謝產物有輕微的免疫抑制作用（達到環孢素的10％）。清除由于測定方法和受試者的不同，環孢素最終清除的半衰期相差甚遠。范圍從健康志愿者的6.3小時到腎移植患者的7－16小時，對嚴重肝病患者甚至達到20.4小時。其主要經汁清除。口服劑量只有6％經尿液排瀉，未變化的藥物少于1％。特殊臨床情況下的藥物動力學高齡患者環孢素在高齡患者和中年患者中的分布沒有差別。兒童平均說來，兒童體內環孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用較大劑量（相對于體重）以達到同樣的血液水平。腎衰由于環孢素的清除主要經膽汁，腎衰對于藥物動力學并無相關的臨床影響。在腎衰患者中，按3.5mg/kg給藥劑量靜脈滴注4小時后，平均血藥峰濃度為1800ng/mL(范圍1536–2331ng/mL)。肝衰竭肝衰竭減慢環孢素的清除。有必要對嚴重肝功能異常的病人進行血清肌酐和血環孢素水平的密切監測以進行相應的劑量調整。
【貯藏】30℃以下貯藏。藥物超過印于包裝上的截止日期（＝EXP）不能再使用。置于兒童不可觸及處。
【有效期】48個月稀釋溶液的穩定性如果可能，山地明濃縮液應在無菌地加入注射液后立即使用。應用注射液稀釋后應在24小時內使用，在使用前已加入藥液的注

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