注射用鹽酸替羅非班

注射用鹽酸替羅非班使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：注射用鹽酸替羅非班
商品名稱：注射用鹽酸替羅非班
英文名稱：Tirofiban Hydrochloride for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Yansuan Tiluofeiban
【成份】主料為鹽酸替羅非班，輔料：甘露醇
【性狀】本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。
【適應癥】
本品與肝素聯用，適用于不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞患者，預防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征患者進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血并發癥。
【規格】12.5mg（以C22H36N2O5S計）。
【禁忌】鹽酸替羅非班禁用于對其任何成份過敏的患者。
由于抑制血小板聚集可增加出血的危險，所以鹽酸替羅非班禁用于有活動性內出血、顱內出血史、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者；也禁用于那些以前使用鹽酸替羅非班出現血小板減少的患者。
【注意事項】鹽酸替羅非班應慎用于下列患者：
1、近期（1年內）出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血
2、已知的凝血障礙、血小板異常或血小板減少病史
3、血小板計數小于150，000/ mm3
4、1年內的腦血管病史
5、1個月內的大的外科手術或嚴重軀體創傷史
6、近期硬膜外的手術
7、病史、癥狀或檢查結果顯示為壁間動脈瘤。
8、嚴重的未控制的高血壓（收縮壓大于180mmHg和/或舒張壓大于110mmHg）
9、急性心包炎
10、出血性視網膜病
11、慢性血液透析
出血的預防：
因為鹽酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯用的安全性尚未確定。
鹽酸替羅非班治療期間，應監測患者有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。
曾有報道發生致命性出血（見不良反應）。
股動脈穿刺部位：鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿刺股動脈的前壁，避免用Seldinger（穿透）技術使鞘管進入。鞘管拔出后要注意正確止血并密切觀察。
實驗室監測：在鹽酸替羅非班治療前、推注或負荷輸注后6小時內以及治療期間至少每天要監測血小板計數、血紅蛋白和血球壓積（如果證實有顯著下降需更頻繁監測）。在原先接受過血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的患者應當考慮盡早監測血小板計數。如果患者的血小板計數下降到小于90，000/mm3，則需要再進行血小板計數以排除假性血小板減少。如果已證實有血小板減少，則需停用鹽酸替羅非班和肝素，并進行適當的監測和治療。
此外，在治療前應測定活化部分凝血酶原時間（APTT），并且應當反復測定APTT仔細監測肝素的抗凝效應并據此調整劑量（見用法用量）。有可能發生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產品如血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑聯用時尤其可能。
嚴重腎功能不全
在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者其替羅非班血漿清除率下降。對于這樣的患者應減少替羅非班的劑量（參見用法用量）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】對于妊娠婦女尚沒有進行適當且對照良好的研究。在妊娠期間，鹽酸替羅非班只可用于已證明對胎兒潛在的益處大于潛在的危險時。
尚不知鹽酸替羅非班是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以分泌到人乳汁中，而且可能對哺乳的嬰兒產生不良反應，所以要根據此藥對母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。
【兒童用藥】兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
【老年用藥】在臨床研究中，鹽酸替羅非班對老年患者（≥65歲）的有效性與年輕患者（＜65歲）的相似。老年患者接受鹽酸替羅非班和肝素聯合治療或者肝素單獨治療比年輕患者有較高的出血發生率。
不考慮年齡因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯用治療的患者與單獨應用肝素的患者相比其出血危險性的增加相似。
非出血性不良事件的總發生率在老年患者要高一些（與年輕患者相比）；但在老年患者中，替羅非班與肝素聯合治療和肝素單獨治療相比，非出血性不良事件的發生率相似。不需要調整劑量（參見用法用量，其他患者）。
【藥物相互作用】對于替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進行了研究。
鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯用時，比單獨使用肝素和阿司匹林出血的發生率增加（參見不良反應）。當鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物（如華法令）合用時應謹慎（參見注意事項，出血的預防）。
在臨床研究中鹽酸替羅非班與b-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）及硝酸酯類聯用，未見有臨床意義的不良相互作用。
在PRISM研究（血小板受體抑制劑對缺血綜合征的治療）一個亞組的患者（n=762）中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具有臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。
【藥物過量】臨床試驗中，曾由于疏忽導致替羅非班過量，分別發生在推注和負荷滴注時，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。
過量用藥最常見的表現是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導管部位的輕度出血（參見注意事項，出血的預防）。
過量使用替羅非班時，應根據患者的臨床情況適當中斷治療或調整滴注劑量。
鹽酸替羅非班可通過血液透析清除。
【藥理毒理】[藥理研究]
血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合癥即不穩定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術后心臟缺血性并發癥的主要病理生理學問題。
鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結合，因而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集。
體外試驗顯示，鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集及延長健康受試者和冠心病患者的出血時間（BT），這表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能。抑制的時間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液后，血小板功能迅速恢復到基線水平。
鹽酸替羅非班注射液以0.15μg/kg/min的速度輸注4小時，與阿司匹林合用可近乎最大程度地抑制血小板聚集，對延長出血時間有輕度的相加作用。
在不穩定型心絞痛患者，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案（在肝素及阿司匹林應用條件下負荷輸入0.4μg/kg/min 30分鐘，而后0.1μg/kg/min至48小時），于輸注期間可以抑制體外ADP誘導的血小板聚集約90%及延長出血時間2.9倍。在30分鐘負荷輸注時可迅速抑制并在輸注期間保持這種抑制程度。
在冠脈血管成形術患者中應用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案（負荷量10μg/kg靜脈推注，在5分鐘內推注完畢，而后以0.15μg/kg/min維持輸注16-24小時），與肝素及阿司匹林聯用，幾乎對所有患者都可達到抑制體外ADP誘導的血小板聚集大于90%。5分鐘推注并維持輸注可快速達到近乎最大程度的抑制。停止輸注替羅非班后，血小板功能迅速恢復到基線水平。
[毒理研究]
鹽酸替羅非班對小鼠或大鼠單次靜脈用的半數致死量（LD50）大約是﹥5mg/kg。5mg/kg的最大劑量（為推薦每日人體用劑量的22倍）受化合物溶解度和最大可接受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對小鼠的單次口服用LD50大約是﹥500mg/kg。在靜脈或口服給藥的研究中，未見死亡、異常體征或與藥物相關的體重改變。
在大鼠及狗中經一系列連續靜脈輸注5周的毒性研究評估鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達108小時都無需停藥。對鹽酸替羅非班的潛在致癌危險性尚未作過評估。
鹽酸替羅非班在微生物及V-79哺乳類細胞的致突變實驗為陰性。此外，在實驗室堿性洗出液及染色體畸變實驗中未見直接遺傳毒性。在這些檢驗中替羅非班的濃度高達3mM，相當于人推薦治療劑量平均血漿濃度的20，000倍以上。文獻資料顯示，鹽酸替羅非班注射液經靜脈用量達5mg/kg（推薦用于人每日最大劑量的22倍）在雄性小鼠骨髓細胞中未誘發染色體畸變。
在雄性及雌性大鼠用鹽酸替羅非班靜脈劑量至5mg/kg/日的一項研究中，未見對生育及生殖能力有何影響。這些劑量大約是推薦用于人體每日最高劑量的22倍以上。大鼠及兔的發育毒性研究也未見對母體或幼胎有毒性證據。再有，通過宮內接觸及哺乳對大鼠性成熟的一項潛在發育毒性研究表明關于死亡、生長、發育及F1代性成熟未見與藥物相關的影響。在有關發育毒性研究中，靜脈輸注鹽酸替羅非班最高劑量達5mg/kg/日（推薦用于人每日最大劑量的22倍）。
【藥代動力學】在0.01-25μg/ml的濃度范圍內，替羅非班與血漿蛋白結合率不高，其結合率與藥物濃度無關。人體血漿中不結合部分為35%。替羅非班的穩態分布容積范圍為22-42升。替羅非班可以通過大鼠及兔的胎盤。
分析以14C標記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產物情況，表明其放射性主要來自未改變的替羅非班，循環血漿放射性主要來自未改變的替羅非班（用藥后達10小時）。這些資料提示替羅非班的代謝有限。
在健康人中以14C標記替羅非班單次靜脈給藥后，在尿液、糞便中探測到的放射性分布分別占給藥量的66%、23%，探測到的總放射性約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。
在健康人中替羅非班血漿清除率范圍從213到314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%至69%，半衰期范圍從1.4至1.8小時。在冠心病患者中替羅非班血漿清除率范圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期范圍從1.9至2.2小時。在大鼠中，替羅非班可泌入乳汁。
患者的特點：
性別：冠心病患者中替羅非班的血漿清除率男女相似。
老年人：與較年輕患者（年齡≤65歲）相比，年齡＞65歲的老年冠心病患者的替羅非班血漿清除率約降低19-26%。種族：不同種族患者未見血漿清除率有差異。
肝功能不全：在輕中度肝功能不全患者中，替羅非班的血漿清除率與健康人沒有明顯差別。
腎功能不全：在血漿肌酐清除率＜30ml/min的患者中（包括需要血液透析的患者），替羅非班的血漿清除率降低到有臨床意義的程度（＞50%）（參見用法用量，嚴重腎功能不全患者）。替羅非班可以通過血液透析清除。
【貯藏】遮光，密閉保存。
【包裝】管制抗生素瓶。1瓶/盒，10瓶/盒。
【有效期】24個月
【執行標準】國家食品藥品監督管理局標準 YBH05702009

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注射用鹽酸替羅非班國藥準字H2015319912.5mg(以替羅非班計)沈陽新馬藥業有限公司

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注射用鹽酸替羅非班國藥準字H200602655mg(以替羅非班計)杭州中美華東制藥有限公司

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