- 【藥品名稱】
通用名稱：非洛地平緩釋膠囊
商品名稱：聯(lián)環(huán)笑定
英文名稱：Felodipine Sustained-release Capsules
漢語拼音：Feiluodipinghuanshi Jiaonang - 【成份】非洛地平
- 【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為類白色顆粒。
- 【適應(yīng)癥】
高血壓（可單獨(dú)使用或與其他抗高血壓藥物合并使用）。 - 【規(guī)格】2.5mg
- 【用法用量】一日一次給藥，宜在早晨空腹或在不富含脂肪和糖的餐后用水整粒吞服。作用持續(xù)24小時(shí)。 給藥劑量應(yīng)個(gè)體化。起始劑量為5毫克一日一次，常用劑量為5毫克一日一次。 必要時(shí)劑量可進(jìn)一步增加，或加用其他降壓藥。劑量調(diào)整間隔一般不少于2周。對某些患者，如老年患者和肝功能損害的患者，2.5毫克一日一次可能已經(jīng)足夠。通常不需要10毫克一日一次以上的劑量。 腎功能損害不影響非洛地平的血藥溶度，不要調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能損害時(shí)應(yīng)慎用。
- 【不良反應(yīng)】1.服用本品后常見的不良反應(yīng)是外周水腫（多發(fā)生在用藥后2-3周，發(fā)生率與年齡和用藥劑量有關(guān)）、頭痛和面部潮紅。外周水腫通常程度較輕，與年齡和給藥劑量有關(guān)。還可見乏力、熱感、心悸、惡心、消化不良、便秘、眩暈、感覺異常、上呼吸道感染、咳嗽、流鼻涕、噴嚏、皮疹、牙齦增生。
2.發(fā)生率較低或與本品關(guān)系不確定的不良反應(yīng)有：全身：胸痛、面部水腫、流感樣癥狀；心血管：心肌梗塞、低血壓、暈厥、心絞痛、心律失常、心動過速、早搏；胃腸道：腹痛、腹瀉、嘔吐、口干、脹氣、反酸；內(nèi)分泌：男性乳腺發(fā)育；血液：貧血；代謝：ALT(SGPT)升高；骨骼肌：關(guān)節(jié)痛、背痛、腿痛、足痛、肌肉痛性痙攣、肌痛、臂痛、膝痛、髖痛；精神神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、抑郁、焦慮障礙、煩躁、神經(jīng)過敏、嗜睡、性欲減退；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、咽炎、支氣管炎、流行性感冒、鼻竇炎、鼻出血、呼吸道感染；皮膚：挫傷、紅斑、風(fēng)疹；特殊感覺：視力障礙；泌尿生殖系統(tǒng)：陽痿、尿頻、尿急、排尿困難、多尿。
3.臨床試驗(yàn)室檢查：短期和長期治療對血電解質(zhì)和血糖未見顯著影響。 - 【禁忌】對非洛地平或本品中任何成份過敏者禁用。
急性心肌梗塞患者禁用。
不穩(wěn)定型心絞痛患者禁用。
非代償性心衰患者禁用。 - 【注意事項(xiàng)】1.本品可引發(fā)嚴(yán)重低血壓和暈厥，產(chǎn)生反射性心動過速，在敏感人群中可能引發(fā)心絞痛，低血壓患者慎用。
2.本品慎用于心力衰竭和心功能不全患者，須注意本品的負(fù)性肌力作用，特別是在與β-阻滯劑合用時(shí)。
3.本品慎用于孕婦、哺乳期婦女和兒童。老年人（65歲以上）或肝功能不全患者宜從低劑量（一次2.5mg，一日1次）開始治療，并在調(diào)整劑量過程中密切監(jiān)測血壓。
4.臨床試驗(yàn)表明，劑量超過每日10mg可增加降壓作用，但同時(shí)增加周圍性水腫和其他血管擴(kuò)張不良事件的發(fā)生率。腎功能不全患者一般不需要調(diào)整建議劑量。
5.本品應(yīng)空腹口服或食用少量清淡飲食，應(yīng)整片吞服勿咬碎或咀嚼。保持良好的口腔衛(wèi)生可減少牙齦增生的發(fā)生率和嚴(yán)重性。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】對孕婦用藥缺乏相應(yīng)的研究資料，但根據(jù)動物試驗(yàn)結(jié)果，本品應(yīng)禁用于懷孕婦女。不推薦哺乳期婦女服用本品，服藥的哺乳期婦女應(yīng)中止哺乳。
- 【兒童用藥】尚不明確。
- 【老年用藥】本品的血藥濃度隨年齡增加，故建議老年患者（65歲以上）的初始劑量為每日2.5mg，并據(jù)個(gè)體反應(yīng)調(diào)整劑量。
- 【藥物相互作用】非洛地平為CYP3A4的底物。凡能抑制或誘導(dǎo)CYP3A4均能明顯影響非洛地平的濃度。
細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑：卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和利福平等P450誘導(dǎo)劑能增加非洛地平的代謝。與卡馬西平、苯妥英和苯巴比妥合用時(shí)非洛地平的AUC減小93%、Cmax減小82%。
應(yīng)避免與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。
細(xì)胞色素P450抑制劑：咪唑類抗真菌藥（伊曲康唑、酮康唑），大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素）和HIV蛋白酶抑制劑為潛在的CYP3A4的抑制劑。與伊曲康唑合用，非洛地平的Cmax增加8倍、AUC增加6倍。與紅霉素合用，非洛地平的Cmax和AUC均增加近2.5倍。
應(yīng)避免與CYP3A4抑制劑合用。
葡萄柚汁：葡萄柚汁可抑制CYP3A4。合用葡萄柚汁，非洛地平的Cmax和AUC均增加近2倍。應(yīng)避免與葡萄柚汁合用。
環(huán)孢素：合用環(huán)孢素非洛地平的血藥濃度增加150%，AUC增加60%。非洛地平對環(huán)孢素的藥代動力學(xué)影響較小。
西咪替丁：合用西咪替丁，非洛地平的Cmax和AUC均增加近55%。 - 【藥物過量】2周歲的兒童服用本品10mg出現(xiàn)輕度的中毒癥狀。17歲青年服用150-200mg、成年人服用250mg出現(xiàn)輕至中度的中毒。與其他的鈣拮抗劑相比，非洛地平對外周的作用可能較心臟強(qiáng)。
[癥狀]給藥后12-16小時(shí)出現(xiàn)中毒癥狀，加重的癥狀可能出現(xiàn)在兩天后。心血管的癥狀最重要：心動過緩（有時(shí)心動過速），I-III度房室傳導(dǎo)阻滯，房室分離，VES，心搏停止，心功能不全。頭昏，頭痛，意識模糊，昏迷，痙攣，呼吸困難，肺水腫（非心臟）和呼吸停止，可能出現(xiàn)ARDS（成人呼吸窘迫綜合征）。酸中毒，低血糖，高血糖，高血鉀，面部潮紅，低溫，惡心和嘔吐。
[處置]給予洗胃和活性炭。洗胃前靜脈給予阿托品（成人0.25-0.5mg，兒童10-20μg/kg）（根據(jù)迷走神經(jīng)刺激的危險(xiǎn)）。有指征時(shí)，進(jìn)行氣管插管和呼吸支持治療，補(bǔ)液，心電監(jiān)控。如果出現(xiàn)心動過緩和房室阻滯，成人靜脈給予0.5-1.0mg阿托品（兒童20-50μg/kg），可重復(fù)給藥（主要根據(jù)迷走神經(jīng)癥狀）和開始時(shí)給予0.05-0.1μg/kg/分鐘異丙腎上腺素。嚴(yán)重病例使用起搏器。如果出現(xiàn)低血壓，靜脈補(bǔ)液，開始時(shí)成人5分鐘內(nèi)靜脈給予在20-30ml 9mg/ml的葡乳醛酸鈣（兒童3-5mgCa/kg）并重復(fù)給藥，也可輸注。有些病例可用腎上腺素或多巴胺。嚴(yán)重病例可用高血糖素。循環(huán)停止可采用復(fù)蘇術(shù)。對癥治療。 - 【藥理毒理】[藥理作用]
非洛地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，與尼群地平和/或其他鈣通道阻滯劑可逆性競爭二氫吡啶結(jié)合位點(diǎn)，可阻斷血管平滑肌和人工培養(yǎng)的兔心房細(xì)胞的電壓依賴性Ca2+電流，并阻斷K+誘導(dǎo)的鼠門靜脈攣縮。體外研究表明，非洛地平對血管平滑肌選擇性抑制作用強(qiáng)于對心肌作用；在體外可檢測到負(fù)性肌力作用，但是在整體動物中未觀察到此作用。非洛地平可使外周血管阻力下降而致血壓降低，該藥理作用與用藥劑量相關(guān)，并有伴隨反射性心率增加。在動物和人體內(nèi)非洛地平可通過對外周血管阻力的降低而導(dǎo)致輕度利尿。降壓作用呈劑量依賴性，與血藥濃度呈正相關(guān)。在第一周用藥時(shí)可有反射性心率增加，但該作用隨時(shí)間而減少。長期給藥心率可能增加5~10次/分鐘，β受體阻滯劑可對抗此作用。非洛地平單用或與β受體阻滯劑合用時(shí)不影響心電圖的P-R間期。臨床研究和電生理研究顯示，非洛地平單用或與β受體阻滯劑合用對心臟傳導(dǎo)（P-R、P-Q和H-V間期）沒有顯著影響。在對沒有左心室功能不全的高血壓患者的臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)明確的負(fù)性肌力作用。非洛地平可降低腎血管阻力而不影響腎小球。在笫一周用藥時(shí)可見輕度利尿、尿鈉增多和尿鉀增多作用，短期和長期治療不影響電解質(zhì)。在對高血壓患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非洛地平可增加血漿去甲腎上腺素水平。
[毒性研究]
遺傳毒性:非洛地平在體外Ames微生物致突變試驗(yàn)和小鼠的淋巴瘤正向突變檢測中未顯示任何致突變活性。口服劑量2500mg/kg（最大建議人用劑量的506倍）的體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)或體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)致畸變作用。
生殖毒性:在雄性大鼠和雌性大鼠給藥非洛地平3.8、9.6或26.9mg/kg/天的生殖試驗(yàn)中未見該藥對生殖能力有明顯影響。懷孕家兔給予非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/天（最大推薦人用劑量的0.4-4倍）的致畸作用研究顯示，胎兔指（趾）異常，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度減少。這些改變的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性與給藥劑量相關(guān)，甚至在最低劑量下也有發(fā)生。在給藥大鼠中未發(fā)現(xiàn)類似的胎鼠異常現(xiàn)象。在恒河猴的致畸研究中未見末端指（趾）骨的大小減少，但是約有40%的胎猴出現(xiàn)末端指（趾）骨異位。 大鼠給予非洛地平9.6mg/kg/天（最大推薦人用劑量的4倍）以上，產(chǎn)程延長，胎仔和新生鼠死亡的頻率增加。 在懷孕家兔給予非洛地平大于或等于1.2mg/kg/天（相當(dāng)于最大推薦人用劑量），乳腺顯著增大，超過正常懷孕家兔的乳腺。
致癌作用:在為期兩年的致癌實(shí)驗(yàn)研究中，雄性大鼠分別每日給予非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg，觀察到良性間質(zhì)細(xì)胞瘤（Leydig細(xì)胞瘤）的發(fā)生率隨劑量增加而增加，但是在小鼠給藥138.6mg/kg/天（最大推薦人用劑量的28倍）的類似研究中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。在前面對大鼠兩年研究所使用的劑量下，非洛地平降低大鼠睪酮水平，同時(shí)相應(yīng)增加血清黃體化激素。Leydig細(xì)胞瘤的形成可能是這些激素的繼發(fā)性作用，但是在人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。 在相同的大鼠研究中，與對照組相比，在所有劑量組的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均發(fā)現(xiàn)病灶鱗狀細(xì)胞增生的發(fā)生率隨劑量增加而增加。在大鼠未發(fā)現(xiàn)其他藥物相關(guān)的食道或胃腸道病理變化。 小鼠給予非洛地平138.6mg/kg/天（最大推薦人用劑量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未發(fā)現(xiàn)致癌作用。 - 【藥代動力學(xué)】非洛地平生物利用度約為15%，與攝食無關(guān)。吸收速率而不是吸收程度受同時(shí)攝食影響，最大血藥溶度增加約65%。3～5小時(shí)達(dá)最大血藥溶度。血漿蛋白結(jié)合率約99%。穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布容積為10L/kg。非洛地平的消除相半衰期約為25小時(shí)，5天后達(dá)穩(wěn)態(tài)。長期治療無蓄積危險(xiǎn)。 平均清除率為1200ml/min。老年患者和肝功能損害的患者清除率下降，導(dǎo)致非洛地平血藥溶度增高。年齡僅能部分解釋血藥溶度的個(gè)體差異。非洛地平由肝代謝，所有已界定的代謝物是無活性的。給藥量中約70%以代謝物的形式分泌入尿，其余經(jīng)糞便排泄。不到給藥量0.5%的藥物在尿中恢復(fù)原形。 腎功能不全患者的藥代動力學(xué)不變，但存在無活性代謝物的蓄積。血液透析不能清除非洛地平。
- 【貯藏】遮光、密閉保存。
- 【包裝】固體藥用塑料瓶
- 【有效期】36個(gè)月。
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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