富馬酸伊布利特注射液

富馬酸伊布利特注射液使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：富馬酸伊布利特注射液
商品名稱：欣無憂
英文名稱：Ibutilide Fumarate Injection
漢語拼音：Fumasuan Yibulite Zhusheye
【成份】富馬酸伊布利特
【性狀】本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
【適應癥】
伊布利特注射液用于近期發作的房顫或房撲逆轉成竇性心律，長期房性心律不齊的病人對伊布利特不敏感。伊布利特對持續時間超過90天的心律失常患者的療效還未確定。
【規格】10ml：1mg
【用法用量】在下列情況應該立即停止使用本品：原心律失常消失；出現連續性或間歇性室性心動過速；QT或QTc明顯延長。
伊布利特注射液推薦劑量
患者體重首次注射（10分鐘以上）
≥60 公斤 1支(1mg富馬酸伊布利特)
＜60 公斤 0.1 毫升/公斤(相當于0.01毫克/公斤富馬酸伊布利特)
第二次注射：首次注射結束后10分鐘，若心律失常未消失，可在首次注射結束10分鐘后再次注射等量本品,注射時間持續10分鐘。
注射完本品后，患者應當用連續心電圖監測觀察至少4小時，或者等到QTc恢復到基線。如果出現明顯的心律不齊現象，應當延長監測時間。在本品給藥及隨后對患者的監測過程中，必須配備有經驗的人員和合適的儀器設備，如心復律器/除顫器以及治療連續性室性心動過速包括多形性室性心動過速的藥物（詳見注意事項）。伊布利特注射液可以未經稀釋直接給藥，也可以在50毫升稀釋液中稀釋后給藥。伊布利特可在給藥前加到0.9％的氯化鈉注射液或5％的葡萄糖注射液；本品1支10毫升的包裝(0.1毫克/毫升)可以加到50毫升的輸液包中，形成含有約0.017毫克/毫升伊布利特的混合物。本品為非經腸道藥物，在溶液或容器的有效期內的任何時間，使用前都應當檢查是否有顆粒狀物體以及是否變色。
【不良反應】伊布利特注射液在臨床試驗中病人沒有明顯的不適感。在臨床II期或III期研究中，586名因房顫或房撲接受伊布利特治療的病人中，149（25％）人報告出現與心血管系統有關的副作用，包括連續性多行性室性心動過速（1.7％）和間歇性多形性室性心動過速（2.7％）其它有重要臨床意義但與伊布利特關系不確定的副作用如下（0.2%代表1例病人）：連續性單形性室性心動過速（0.2％）,間歇性單形性室性心動過速（4.9%）,房室傳導阻滯（1.5%），束支傳導阻滯（1.9%），室性早搏（5.1%），室上性早搏（0.9%），低血壓或體位性低血壓（2.0%），心動過緩或竇性心動過緩（1.2%），節性心律不齊（0.7%），充血性心力衰竭（0.5%），心動過速或竇性心動過速或室上性心動過速（2.7%），室性心律（0.2%），昏厥（0.3%），腎衰（0.3%）心悸(1.0%),高血壓(1.2%),QT間期延長(1.2%),頭痛(3.6%)。以上副作用的發生率除了昏厥外，在伊布利特治療組比安慰劑組大。另外可能與使用伊布利特有關的副作用有惡心，出現頻率高于1％，使用伊布利特治療的病人發生惡心比使用安慰劑治療的病人多。
【禁忌】對本品成份有過敏史者禁用。
【注意事項】和其它抗心律失常藥一樣，伊布利特注射液可能誘發或加重某些患者室性心律失常癥狀，可導致有潛在致命性后果。尖端扭轉型室速是一種由于QT間期延長而形成的多形性室性心動過速，可因伊布利特對心肌復極化的影響而發生，但伊布利特也可在不引起明顯的QT間期延長的情況下誘發多形性室性心動過速。通常認為，由于藥物延長QT間期，發生尖端扭轉型室速的風險隨著QT間期的延長而逐漸增加，并且這種風險可因心動過緩和低血鉀而加大。在對房顫房撲病人進行的臨床試驗中，凡QTc間期大于440毫秒的病人都不得參加，血清鉀必須在4毫克當量/升以上。盡管QTc的變化依賴伊布利特的劑量，但臨床研究中，嚴重的心律失常預兆與伊布利特劑量之間沒有明確的關系，可能是由于這種副作用出現的例數少。在靜脈注射伊布利特的臨床試驗中，有充血性心力衰竭或左心室射血分數低病史的病人，連續性多形性室性心動過速的發生率比沒有這些病史的病人高，有充血性心衰病史的病人連續性多形性室性心動過速的發生率是5.4%,而沒有這種病史的發生率只有0.8％。臨床研究也提示，婦女發生心律失常前兆的風險更高，最明顯的是間歇性室性心動過速。連續性室性心律失常的發生率在男女患者相同，男性為1.8%,女性為1.5%，可能是因為這種副作用發生的例數少。伊布利特不適用于以前有多形性室性心動過速的病人。在臨床試驗過程中，用伊布利特治療房顫房撲的病人有1.7％發生了需要進行心臟復律的連續性多形性室性心動過速。許多首發的多形性室性心動過速發生在伊布利特停藥后，通常不超過第一次給藥開始后的40分鐘。然而也有在初次使用開始3小時后發生復發的多形性室性心動過速的例子。有2例室性心動過速惡化成室顫，需立即電除顫。其它有用人工心臟起搏和靜脈給予硫酸鎂處理的例子。間歇性多形性室性心動過速發生率2.7％，間歇性單形性室性心動過速發生率4.9％（見不良反應）。心律失常預兆必須被充分估計到。在使用伊布利特過程中及之后，必須配備有有經驗的醫護人員和合適的設備，包括心臟監護裝備，心內起搏設備，復律器/電擊除顫器以及治療連續性室性心動過速包括多形性室性心動過速的藥品。使用伊布利特之前，應糾正低鉀和低鎂血癥以降低心律失常前兆的可能性。注射完本品后，患者應當用連續心電圖監測觀察至少4小時，或者等到QTc恢復到基線。如發現任何不規則的心臟活動，延長監控時間。多形性室性心動過速的處理包括停止伊布利特，糾正電介質紊亂，特別是血鉀和鎂，加速人工心臟起搏，電復律或電擊除顫，藥物治療包括靜脈給予硫酸鎂，一般避免抗心律失常治療。心臟傳導阻滯：在9名使用伊布利特治療報道有可逆性心臟傳導阻滯發生的病人中（1.5％），5人產生I度傳導阻滯,3人II度傳導阻滯，1人完全性心臟傳導阻滯。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品不能用于懷孕婦女，除非臨床意義大于對胚胎的潛在危險。伊布利特分泌到乳汁的研究尚未開展。因此，使用伊布利特注射液治療過程中應放棄母乳喂養。
【兒童用藥】本品治療房顫房撲的臨床實驗對象為不包括年齡在18歲以下的患者。因此，伊布利特的安全性和有效性在兒童患者還不明確。
【老年用藥】一般來說，對老年患者，劑量選擇要慎重，通常從最低劑量開始，因為在老年病人中藥物降低心、肝、腎功能以及引起并發癥或需其它藥物治療的概率較大。
【藥物相互作用】明確的藥代動力學或正式的與其它藥物相互作用的研究尚未進行。抗心律失常藥：Ia類抗心律失常藥（(Vaughan Williams分類法)，如丙吡胺、奎尼丁、普魯卡因胺以及其它的III類藥物，如胺碘酮、索他洛爾因可能延長不應期，均不能和伊布利特注射液同時使用或注射后4小時內使用。在臨床試驗中，使用伊布利特前，I類或其它III類抗心律失常藥物停用至少5個半衰期，其它藥物在服藥后4個小時。然后在醫生的指導下使用本品。其它延長QT間期的藥物：正在服用延長QT間期藥物如：酚噻嗪，三環類抗抑郁劑，四環類抗抑郁劑和某些抗組織胺類的藥物（H1受體拮抗劑）的患者，使用伊布利特注射液可能增加尖端扭轉型室速發生的機率。地高辛：室上性心律失常能掩蓋地高辛過量造成的心臟毒性作用。因而，在地高辛血藥濃度超過或可能超過普通治療范圍的患者中應用地高辛要十分謹慎，以防地高辛中毒。在臨床試驗中，伊布利特與地高辛聯合應用時，對伊布利特的安全性和有效性沒有影響。鈣通道阻滯劑：伊布利特與鈣通道阻滯劑聯合應用時，對伊布利特的安全性和有效性沒有影響。 β腎上腺素受體阻滯劑：伊布利特與β腎上腺素受體阻滯劑聯合應用時，對伊布利特的安全性和有效性沒有影響。
【藥物過量】在伊布利特注射液的臨床試驗中，4名病人無意識地被過量給藥。最大使用劑量達3.4毫克，給藥時間15分鐘以上。結果導致1名患者（0.025毫克/公斤體重）出現異位室性心律增多和單形性室性心動過速，另1名患者（0.032毫克/公斤體重）出現III度房室傳導阻滯和間歇性多形性室性心動過速，2名患者（0.038和0.020毫克/公斤體重）未出現副作用。根據已知的藥理學作用，過量使用伊布利特的臨床效應可能對臨床通常使用劑量產生的延長復極化的作用放大。藥物過量后發生的副作用（即心律失常預兆，房室傳導阻滯）要采取適當的措施處理。
【藥理毒理】藥理作用：靜脈注射伊布利特能延長離體或在體心肌細胞的動作電位，延長心房和心室的不應期，即發揮Ⅲ類抗心律失常藥物的作用。然而，電壓鉗的研究表明，在納摩爾濃度水平（10－9），伊布利特主要通過激活緩慢內向電流（主要是鈉電流）使復極延遲，這與其他Ⅲ類抗心律失常藥物阻斷外向鉀電流的作用明顯不同。通過上述作用，即伊布利特能延長心房和心室肌細胞的動作電位時程和不應期，在人體起到其抗心律失常的作用。
急性毒性：動物急性過量實驗導致中樞神經毒性；特別是：中樞神經抑制，快速喘息呼吸以及抽搐。鼠的靜脈注射半數致死量大于50毫克/公斤體重，按毫克/平方米算，至少是人最大推薦劑量的250倍。致癌、致突變、致畸：沒有進行動物實驗確定伊布利特的致癌性。但是在一批檢測試驗（檢查致癌物質的Ames檢測，哺乳動物細胞正向基因突變檢測，隨機DNA合成檢測以及小鼠微核檢測）中沒有發現伊布利特對基因的毒性。同樣，在大鼠繁殖研究中，給雄性和雌性大鼠口服伊布利特劑量20毫克/公斤體重/天。以毫克/平方米為基礎，按3％生物利用度折算，試驗最高劑量接近人最大推薦劑量（MRHD）的4倍。未見與伊布利特有關的影響生育或交配的結果。在鼠的生殖毒性實驗中發現，妊娠期口服本品能致畸，包括無指畸形，室間隔缺損，脊柱側凸和胎樣心音。
【藥代動力學】靜脈注射后，伊布利特血漿濃度呈多指數式快速增加。伊布利特血流動力學在受試者呈高度的變異性。在健康的志愿人群中，伊布利特具有較高的全身血漿清除率（約29毫升/分鐘/公斤），分布容量較大（約11升/公斤體重）,蛋白結合率約40%。在接受房顫、房撲治療的病人中，伊布利特也能被快速的從血漿中清除和廣泛的組織分布。清除半衰期平均約6小時（2至12小時范圍）。伊布利特在0.01毫克/公斤至0.10毫克/公斤的劑量范圍內,藥代動力學呈線性特征。伊布利特的對映體與伊布利特有相同的藥代動力學特點。伊布利特注射液的藥物代謝動力學特征不受心律失常的類型（房顫、房撲）、病人的年齡、性別、是否同時服用地高辛、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑等的影響。在健康男性的志愿者中，按0.01毫克/公斤體重的劑量使用后，約82%的伊布利特經尿液排泄（其中大約注射劑量7%的伊布利特原形藥），19%從糞便中排出。
【貯藏】遮光、密閉、陰涼處保存。
【包裝】安瓿瓶包裝，每盒5支。
【有效期】暫定18個月。

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