12月1至3日，在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（ESMO Asia）上，齊魯制藥以壁報(bào)形式報(bào)告了1類新藥艾帕洛利單抗（QL1604）單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H實(shí)體瘤的單臂、II期關(guān)鍵臨床研究最新結(jié)果。主要研究者為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭偉劍教授和四川大學(xué)華西醫(yī)院畢鋒教授。

　　艾帕洛利單抗是一種與PD-1結(jié)合的高選擇性人源化單克隆抗體。研究結(jié)果顯示，艾帕洛利單抗單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H實(shí)體瘤具有良好的療效，獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）評(píng)估的全人群客觀緩解率（ORR）為45.8%（95%CI， 36.7-55.2），超過(guò)預(yù)設(shè)主要研究終點(diǎn)。

　　一、研究背景

　　DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）是實(shí)體瘤的獨(dú)特表型[1]。DNA復(fù)制過(guò)程中，微衛(wèi)星序列最易發(fā)生錯(cuò)配，需要進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)，dMMR可導(dǎo)致移碼突變，引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）。dMMR/MSI-H實(shí)體瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)良好，程序性死亡受體-1（PD-1）或程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑治療dMMR/MSI-H實(shí)體瘤具有較高的客觀緩解率（ORR），并且緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[2-3]。

　　艾帕洛利單抗治療晚期實(shí)體瘤的I期研究表現(xiàn)出良好的安全性和抗腫瘤活性，在接受艾帕洛利單抗0.3-3 mg/kg Q3W的所有患者中，ORR達(dá)到20%[4]。本關(guān)鍵研究旨在評(píng)估艾帕洛利單抗單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H實(shí)體瘤的療效和安全性。

　　二、研究設(shè)計(jì)和方法

　　本研究為單臂、II期關(guān)鍵臨床研究，納入不可切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的dMMR/MSI-H實(shí)體瘤患者，接受艾帕洛利單抗單藥治療，給藥方案為200mg固定劑量（如果受試者體重＜40kg，給藥劑量為3mg/kg），靜脈滴注，每3周給藥1次。患者接受艾帕洛利單抗治療直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性、開始新的抗腫瘤治療、死亡、撤回知情同意等原因，最長(zhǎng)治療時(shí)間不超過(guò)2年。治療結(jié)束后，對(duì)患者進(jìn)行生存隨訪。研究的主要終點(diǎn)為IRRC根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）評(píng)估的ORR。研究設(shè)計(jì)如下圖所示。

 

　　三、研究結(jié)果

　　從2020年6月至2023年1月，研究共納入120例dMMR/MSI-H實(shí)體瘤患者，其中結(jié)直腸癌患者80例（66.7%），胃癌患者18例（15.0%），其它實(shí)體瘤患者22例（18.3%）；97.5%的患者在入組時(shí)疾病分期為IV期，中位治療線數(shù)為2.0（范圍，0–6）。

　　在療效方面，截至2023年7月20日，中位隨訪時(shí)間為13.6個(gè)月，有11例患者達(dá)到完全緩解（CR），44例患者達(dá)到部分緩解（PR），ORR為45.8%（95% CI: 36.7%–55.2%），疾病控制率（DCR）為77.5%（95% CI: 69.0%–84.6%）。在結(jié)直腸癌患者中，ORR和DCR分別為42.5%（95% CI: 31.5%–54.1%）和77.5%（95% CI: 31.5%–54.1%）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）尚未達(dá)到，6個(gè)月和12個(gè)月DoR率分別為100%和97.4%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）未達(dá)到。緩解患者的靶病灶最佳變化情況如下圖所示。

 

　　四、小結(jié)

　　艾帕洛利單抗單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H實(shí)體瘤具有良好的療效和安全性。齊魯制藥艾帕洛利單抗上市申請(qǐng)已于今年9月獲得CDE受理。

　　參考文獻(xiàn)：

　　1. Bhamidipati D, Subbiah V. Tumor-agnostic drug development in dMMR/MSI-H solid tumors. Trends Cancer. 2023;9(10):828-839.

　　2. Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-20.

　　3. Li J, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol. 2021;14(1):95.

　　4. Huang Z, et al. A first-in-human, open-label, dose-escalation and dose-expansion phase I study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics/pharmacodynamics, and antitumor activity of QL1604, a humanized anti-PD-1 mAb, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Front Immunol. 2023;14:1258573.