原輔包登記和關聯審評細則發布！

來源：藥源網　更新時間：2018/7/25

7月24日，國家藥品監督管理局官網發布《關于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關聯審評審批有關事宜的公告（征求意見稿）》，意見征求時間截止2018年8月24日。

意見稿幾大關注點

五種情形可自主選擇是否登記

（一）已納入中國藥典、美國藥典、歐洲藥典、日本藥典和英國藥典的非高風險藥用輔料以及已有國家標準的非高風險藥包材。

（二）在食品中有使用歷史且具有食品安全國家標準的藥用輔料，用于口服制劑時。

（三）在化妝品中有使用歷史且具有化妝品國際或行業標準的輔料，用于外用制劑（眼用制劑、粘膜給藥制劑和直接接觸傷口的制劑除外）時。

（四）可證明在食品包裝中使用過的與食品直接接觸的藥包材，僅限用于口服固體制劑時。

（五）部分矯味劑、香精、色素、pH調節劑等藥用輔料。

除上述情形以外的其他藥用輔料和藥包材均需要在制劑提出上市申請前按照有關要求登記。

境內外上市制劑中未使用過的藥用輔料及新材料、新結構、新用途的藥包材應在制劑提出臨床試驗申請前按照本公告及其他有關要求進行登記或在制劑注冊申報資料中提交相關資料。

原已批準的原輔包如何使用和登記？

（一）原已有批準證明文件的原料藥、藥用輔料和藥包材也應按照146號公告（《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》）及藥包材、藥用輔料登記資料要求在藥審中心網站登記。

（二）原已有批準證明文件的藥用輔料和藥包材，其批準證明文件尚在有效期內的，可以直接用于新的制劑注冊申請和新藥臨床試驗。

在制劑審評審批或臨床試驗期間藥用輔料和藥包材批準證明文件有效期屆滿的，經審評認為符合有關技術要求的，可以頒發相應批準證明文件。

（三）一致性評價所使用原已批準的藥用輔料和藥包材，其批準證明文件在2015年8月9日前尚在有效期的，可以用于一致性評價的審評受理。在審評期間批準證明文件有效期屆滿的，經審評符合有關技術要求的，可以通過一致性審評。

（四）已在制劑中使用的原已有批準證明文件的原料藥、藥用輔料和藥包材，其批準證明文件有效期屆滿的，可繼續在原藥品中使用（國家公布禁止使用或者淘汰的原料藥、藥用輔料、藥包材除外）。

（五）制劑企業應保證其生產所用的原料藥、藥用輔料和藥包材的原批準證明文件有效或取得登記號。

此外，征求意見稿明確，制劑變更原料藥、藥用輔料和藥包材，可選用已有登記號的產品，并按有關技術指導原則和標準就變更對制劑的影響進行評估，及時按相關要求向藥審中心進行備案或提出補充申請。

境外原料藥、藥用輔料和藥包材廠商可由駐我國代表機構按146號公告要求對持有的原料藥、藥用輔料和藥包材進行登記，要求登記資料應當為中文資料，也可委托1家中國境內的法人機構作為全權代理人進行登記，并代為履行登記人相關義務，境外廠商作為登記人對登記資料的真實性負責。

6類輔料可不按照相關要求進行登記

值得一提的是，征求意見稿一并發布了可不按照146號公告要求進行登記的部分矯味劑、香精、色素、pH調節劑等藥用輔料。具體如下：

1.矯味劑（甜味劑）：如蔗糖、單糖漿、甘露醇、山梨醇、糖精鈉、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖醇等。該類品種僅限于在制劑中作為矯味劑（甜味劑）使用。

2.香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香蘭素等。執行食品標準的，應符合現行版GB2760《食品安全國家標準食品添加劑使用標準》、GB30616《食品安全國家標準食品用香精》及GB29938《食品安全國家標準食品用香料通則》等相關要求。

3.色素（著色劑）：如氧化鐵、植物炭黑、胭脂蟲紅等。執行食品標準的，應符合現行版GB2760《食品安全國家標準食品添加劑使用標準》等相關要求。

4.pH調節劑（包括注射劑中使用的pH調節劑）：如蘋果酸、富馬酸、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸（鈉、鉀鹽）、酒石酸、氫氧化鈉、濃氨溶液、鹽酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

5.僅作為輔料使用、制備工藝簡單、理化性質穩定的無機鹽類（包括注射劑中使用的無機鹽類）：如碳酸鈣、碳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉等。

6.口服制劑印字使用的無苯油墨。

原輔包登記現狀

原料藥、藥用輔料和藥包材登記作為關聯審評的關鍵一步，需要國內的原輔包企業應積極配合提供自己的產品資料。

此前，主管部門已經發布了《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見稿）》，正式將原輔包與藥品制劑進行關聯審評。該制度的發布，開啟了中國原輔包審批制向DMF制度的過渡，新制度將過去孤立、分散的原輔包與其關聯的制劑統一在一個平臺上管理，方便制劑申請人選擇合適的原料藥、藥用輔料和藥包材，加快制劑研發和注冊申報速度。CDE網站上的“原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示”平臺開放至今，已有不少企業產品登記提交相關資料。

7月24日，《醫藥經濟報》記者檢索該平臺發現，藥用輔料登記數據顯示已有721個登記號。例如明膠，涉及到膠囊用明膠、明膠空心膠囊等已有70個登記號，除了LAPIGELATINES.p.A.；默克制藥（江蘇）有限公司的明膠外，其余均為國產。此外，日本精化株式會社；上海艾韋特醫藥科技有限公司的1-硬脂酰-溶血磷脂酰膽堿、BASFSE；巴斯夫（中國）有限公司的15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯、天津紅日藥業股份有限公司的2-乙基-1，3-己二醇等均已登記。

而已登記的原料藥和藥包材數量明顯多于藥用輔料，數據顯示分別有2240個和1599個，其中，已登記原料藥如揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司的L-蘋果酸；江蘇恒瑞醫藥股份有限公司的SHR3680等。

包材包括了協和發酵麒麟（中國）制藥有限公司的PTP包裝用的PP（聚丙烯）鋁箔；碧迪醫療器械（上海）有限公司（BectonDickinsonMedical（S）PteLtd.）的UniJect預灌封注射裝置；黑龍江科倫制藥有限公司、辰欣藥業股份有限公司、石家莊四藥有限公司等16家企業的直立式聚丙烯輸液袋等。

無論是原料藥、藥用輔料還是藥包材，進口產品均占有一定比例。

“關于藥用輔料和藥包材如何登記一直是業內關注的焦點。”國際藥用原輔料網CEO施擁駿對本報記者表示，現在仍有部分企業沒有進行登記，呼吁相關原輔包企業盡快完成登記工作。對于目前登記工作一些企業積極性不夠的問題，施擁駿認為，“一些是心態問題，比如認為時間還早，慢一點沒關系；或者是其產品本身的信息資料不全等多方面因素造成了登記的延誤。”

盡管原輔包登記目前已有一定進展，接下來如何管理也是難題。“監管機構面臨新的挑戰，面對復雜的供應鏈環境，原輔料、包材供應商參差不齊，甚至有化工企業登記相關信息，如何對這些登記企業進行管理，也是難點。”一位業內人士表示。