位置：修訂替硝唑注射劑說明書的公告
來源：國家藥監局 更新時間：2024/4/18根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥監局決定對替硝唑注射劑（包括替硝唑氯化鈉注射液、替硝唑葡萄糖注射液、注射用替硝唑）說明書內容進行統一修訂。現將有關事項公告如下：
一、所有上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關規定，按照附件要求修訂說明書，于2024年6月21日前報省級藥品監督管理部門備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產的藥品，不得繼續使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應當嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門應當督促行政區域內上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：替硝唑注射劑說明書修訂要求
國家藥監局
2024年3月21日
一、增加黑框警告
本品存在潛在的致癌風險。在另一種硝基咪唑類藥物——甲硝唑對大鼠和小鼠的長期性治療試驗中發現其有致癌性。雖然在替硝唑試驗中未見有類似的數據報道，但是這兩種藥物有結構關聯性，并具有類似的生物學效應。
本品應僅限用于治療批準的適應癥。避免長期使用。
二、【不良反應】項下修訂為以下內容
在本品治療期間報道過以下不良反應：
胃腸系統：惡心、嘔吐、腹痛、腹部不適、腹脹、腹瀉、反酸或食物反流、呃逆、消化不良、食欲減退、便秘、口唇麻木、口腔異味、口干、口腔炎。
皮膚及皮下組織：皮疹（如紅斑、斑丘疹、水皰疹等）、瘙癢、皮膚腫脹、皮膚潮紅、多汗、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性紫癜、多形性紅斑、剝脫性皮炎、急性全身性發疹性膿皰病、史蒂文斯-約翰遜綜合征。
精神及神經系統：頭暈、頭痛、味覺倒錯、感覺減退、周圍神經病變、燒灼感、抽搐、震顫、驚厥發作、意識喪失、暈厥、共濟失調、言語障礙、嗜睡、困倦、失眠、煩躁不安、意識模糊狀態、躁動、譫妄、幻覺。
全身性及給藥部位反應：胸部不適、胸痛、寒戰、發熱、水腫、乏力、不適、疲勞、注射部位反應（靜脈炎、疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等）。
免疫系統：過敏反應、過敏性休克，有死亡病例報告。
心血管系統：心悸、心動過速、血管性疼痛、血壓降低、血壓升高。
呼吸系統：呼吸困難、呼吸急促、窒息感、喉水腫、咳嗽、鼻塞、咽干、口咽疼痛。
眼部：視覺損害、視物模糊、眼瞼水腫、眼瞼瘙癢、眼眶周圍水腫、結膜充血。
骨骼肌肉系統：肌無力、肌痛、肌痙攣、關節痛。
肝膽系統：肝功能異常、肝酶升高。
泌尿系統：尿頻、血尿、尿液發黑。
血液系統：白細胞減少、粒細胞減少癥、血小板減少癥。
其他：眩暈、耳鳴、聽覺減退、雙硫侖樣反應、念珠菌感染、外陰陰道瘙癢、腫脹。
三、【禁忌】項下修訂為以下內容：
1.對替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對本品中其他成份過敏者以及器質性中樞神經疾病患者禁用。
2.與其他結構相似藥物一樣，有血液不調或惡病質史的患者禁用。盡管目前的動物和臨床研究中尚未發現導致長期血液病的例子。
3.妊娠早期（妊娠前3個月）的孕婦禁用。
4.哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停藥后3天內暫停母乳喂養。
四、【注意事項】項下應包含以下內容
1.在接受替硝唑治療的患者中，有驚厥發作和周圍神經病變的報道，后者主要癥狀有四肢麻木或感覺異常。如果出現任何異常精神癥狀或神經系統癥狀/體征，如共濟失調、頭暈、意識混亂等，應立即停用替硝唑。
2.在替硝唑治療之前、期間和之后72小時內不應飲用酒精飲料或含酒精產品，因為可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心動過速、面部潮紅等。
3.念珠菌感染者應用本品，其癥狀會加重，需同時給予抗真菌治療。治療陰道滴蟲病時需同時治療其性伙伴。
4.據報道，在科克因（Cockayne）綜合征患者中，使用與替硝唑結構相似的甲硝唑后，出現了嚴重的不可逆的肝毒性/急性肝衰竭，并伴有致命后果。
五、【藥物相互作用】項下修訂為以下內容
以下是關于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學相關性的硝基咪唑類藥物，因此以下報道可能也會發生于替硝唑中。
1.替硝唑對其他藥物的潛在影響
華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導致凝血酶原時間延長。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內，抗凝血劑用量可能需要調整。
酒精、雙硫侖：在替硝唑治療期間及停藥后3天內應避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應。據報道，酗酒患者同時服用甲硝唑和雙硫侖會出現精神病反應。雖然替硝唑未見類似報道，但仍不應給近兩周內服用過雙硫侖的患者使用替硝唑。
鋰：據報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質，但是建議同時使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監測潛在的鋰中毒危險。
環孢菌素、他克莫司：據一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯合給藥時，應監測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導致對治療效果無益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯合用藥，應監測患者的氟尿嘧啶相關的毒性反應。
2.其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導劑/抑制劑：替硝唑與誘導肝微粒體酶的藥物聯合給藥，即CYP3A4誘導劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會延長替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
土霉素：據報道，土霉素會拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標的測定，如谷氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶。可能觀測到零值。所有有干擾現象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應過程中（NAD +NADH）酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會產生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒有觀測到由替硝唑引起的持續的血液學異常現象。如果有必要重復治療，建議進行白細胞總數和分類計數。
六、【藥物過量】項下修訂為以下內容
未進行此項實驗且無可靠參考文獻。
替硝唑過量無特異性解毒藥。本品過量時，應給予對癥治療，本品大部分隨尿液排泄，可增加尿量以加快清除速率。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內藥物可以在血液透析6小時內消除。
（注：如原批準說明書的安全性內容較本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）
一、所有上述藥品的上市許可持有人均應當依據《藥品注冊管理辦法》等有關規定，按照附件要求修訂說明書，于2024年6月21日前報省級藥品監督管理部門備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產的藥品，不得繼續使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫師、藥師合理用藥。
三、臨床醫師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應當嚴格遵醫囑用藥。
五、省級藥品監督管理部門應當督促行政區域內上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：替硝唑注射劑說明書修訂要求
國家藥監局
2024年3月21日
附件
替硝唑注射劑說明書修訂要求
替硝唑注射劑說明書修訂要求
一、增加黑框警告
本品存在潛在的致癌風險。在另一種硝基咪唑類藥物——甲硝唑對大鼠和小鼠的長期性治療試驗中發現其有致癌性。雖然在替硝唑試驗中未見有類似的數據報道，但是這兩種藥物有結構關聯性，并具有類似的生物學效應。
本品應僅限用于治療批準的適應癥。避免長期使用。
二、【不良反應】項下修訂為以下內容
在本品治療期間報道過以下不良反應：
胃腸系統：惡心、嘔吐、腹痛、腹部不適、腹脹、腹瀉、反酸或食物反流、呃逆、消化不良、食欲減退、便秘、口唇麻木、口腔異味、口干、口腔炎。
皮膚及皮下組織：皮疹（如紅斑、斑丘疹、水皰疹等）、瘙癢、皮膚腫脹、皮膚潮紅、多汗、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性紫癜、多形性紅斑、剝脫性皮炎、急性全身性發疹性膿皰病、史蒂文斯-約翰遜綜合征。
精神及神經系統：頭暈、頭痛、味覺倒錯、感覺減退、周圍神經病變、燒灼感、抽搐、震顫、驚厥發作、意識喪失、暈厥、共濟失調、言語障礙、嗜睡、困倦、失眠、煩躁不安、意識模糊狀態、躁動、譫妄、幻覺。
全身性及給藥部位反應：胸部不適、胸痛、寒戰、發熱、水腫、乏力、不適、疲勞、注射部位反應（靜脈炎、疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等）。
免疫系統：過敏反應、過敏性休克，有死亡病例報告。
心血管系統：心悸、心動過速、血管性疼痛、血壓降低、血壓升高。
呼吸系統：呼吸困難、呼吸急促、窒息感、喉水腫、咳嗽、鼻塞、咽干、口咽疼痛。
眼部：視覺損害、視物模糊、眼瞼水腫、眼瞼瘙癢、眼眶周圍水腫、結膜充血。
骨骼肌肉系統：肌無力、肌痛、肌痙攣、關節痛。
肝膽系統：肝功能異常、肝酶升高。
泌尿系統：尿頻、血尿、尿液發黑。
血液系統：白細胞減少、粒細胞減少癥、血小板減少癥。
其他：眩暈、耳鳴、聽覺減退、雙硫侖樣反應、念珠菌感染、外陰陰道瘙癢、腫脹。
三、【禁忌】項下修訂為以下內容：
1.對替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對本品中其他成份過敏者以及器質性中樞神經疾病患者禁用。
2.與其他結構相似藥物一樣，有血液不調或惡病質史的患者禁用。盡管目前的動物和臨床研究中尚未發現導致長期血液病的例子。
3.妊娠早期（妊娠前3個月）的孕婦禁用。
4.哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停藥后3天內暫停母乳喂養。
四、【注意事項】項下應包含以下內容
1.在接受替硝唑治療的患者中，有驚厥發作和周圍神經病變的報道，后者主要癥狀有四肢麻木或感覺異常。如果出現任何異常精神癥狀或神經系統癥狀/體征，如共濟失調、頭暈、意識混亂等，應立即停用替硝唑。
2.在替硝唑治療之前、期間和之后72小時內不應飲用酒精飲料或含酒精產品，因為可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心動過速、面部潮紅等。
3.念珠菌感染者應用本品，其癥狀會加重，需同時給予抗真菌治療。治療陰道滴蟲病時需同時治療其性伙伴。
4.據報道，在科克因（Cockayne）綜合征患者中，使用與替硝唑結構相似的甲硝唑后，出現了嚴重的不可逆的肝毒性/急性肝衰竭，并伴有致命后果。
五、【藥物相互作用】項下修訂為以下內容
以下是關于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學相關性的硝基咪唑類藥物，因此以下報道可能也會發生于替硝唑中。
1.替硝唑對其他藥物的潛在影響
華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導致凝血酶原時間延長。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內，抗凝血劑用量可能需要調整。
酒精、雙硫侖：在替硝唑治療期間及停藥后3天內應避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應。據報道，酗酒患者同時服用甲硝唑和雙硫侖會出現精神病反應。雖然替硝唑未見類似報道，但仍不應給近兩周內服用過雙硫侖的患者使用替硝唑。
鋰：據報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質，但是建議同時使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監測潛在的鋰中毒危險。
環孢菌素、他克莫司：據一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯合給藥時，應監測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導致對治療效果無益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯合用藥，應監測患者的氟尿嘧啶相關的毒性反應。
2.其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導劑/抑制劑：替硝唑與誘導肝微粒體酶的藥物聯合給藥，即CYP3A4誘導劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會延長替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
土霉素：據報道，土霉素會拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標的測定，如谷氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶。可能觀測到零值。所有有干擾現象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應過程中（NAD +NADH）酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會產生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒有觀測到由替硝唑引起的持續的血液學異常現象。如果有必要重復治療，建議進行白細胞總數和分類計數。
六、【藥物過量】項下修訂為以下內容
未進行此項實驗且無可靠參考文獻。
替硝唑過量無特異性解毒藥。本品過量時，應給予對癥治療，本品大部分隨尿液排泄，可增加尿量以加快清除速率。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內藥物可以在血液透析6小時內消除。
（注：如原批準說明書的安全性內容較本修訂要求內容更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）