硫酸茚地那韋片

硫酸茚地那韋片使用說明書

【藥品名稱】
通用名稱：硫酸茚地那韋片
商品名稱：又欣
英文名稱：Indinavir Sulfate Tablets
漢語拼音：Liusuan Yindinawei Pian
【成份】本品主要成分為茚地那韋。
【性狀】本品為薄膜衣片，去除包衣后顯白色或類白色。
【適應癥】
本品和其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用，用于治療成人及兒童HIV-1感染。成人的臨床研究證明：
1. 減緩艾滋病的發展進程或致死亡的危險性。
2. 增加總體存活率。
3. 使血清病毒核糖核酸處于持久性低水平。
4. 使CD4細胞計數呈持久性升高。
【規格】0.2g。
【用法用量】成人：本品的推薦劑量為每8小時口服800mg。用本品治療必須以2.4g/天的推薦劑量開始。兒童患者（3歲及3歲以上可口服片劑的兒童）：本品的推薦劑量為每8小時口服500mg/m2。兒童劑量不能超過成人劑量每8小時800mg。本品尚未在3歲以下兒童中進行過研究。本品應該用于：與批準的抗逆轉錄病毒制劑（如，核苷類和非核苷類逆轉錄酶抑制劑）合用治療成人的HIV-1感染;單獨應用治療臨床上不適宜核苷或非核苷類逆轉錄酶抑制劑治療的成年患者。1. 本品必須每間隔8小時服用一次，為使之吸收完全，本品不可與食物一起服用，易在餐前1小時或餐后2小時用水送服。本品也可以用其它飲料送服，如脫脂奶﹑果汁﹑咖啡或茶，或者清淡的飲食，如果醬面包﹑蘋果汁﹑加脫脂奶和糖的咖啡﹑玉米片﹑脫脂奶和糖。2. 為保證足夠的水合作用，建議患者在24小時期間至少飲用1.5升液體。建議兒童患者：體重小于20kg者，每天至少飲用75ml/kg體重液體;體重在20～40kg者，每天至少飲用50ml/kg體重液體。3. 除攝取足夠的水量外，對于一次或多次腎結石發作的患者在腎結石急性發作期可暫停治療（如暫停1-3天）或者中斷治療。4. 聯合治療。(1) 利福布汀。利福布汀與本品同時服用時，建議將利福布汀的劑量減少至標準劑量的一半(參考制造廠商關于利福布汀產品說明書)，而本品劑量增加至每8小時1000mg。
(2) 酮康唑。與酮康唑同時服用時，本品的劑量應減少至每8小時600mg。
(3) 伊曲康唑。與伊曲康唑200mg一天兩次同時服用時，本品的劑量應減少至每8小時600mg。(4) Delavirdine。與delavirdine400mg一天三次同時服用時，本品的劑量應減少至每8小時600mg。(5) 依非韋倫。與依非韋倫同時服用時，本品的劑量應增加至每8小時1000mg。
【不良反應】1. 臨床試驗。
在全球性對照臨床試驗中，單用本品或與其他抗逆轉錄病毒藥物(齊多夫定、去羥肌苷和/或拉米夫定)合用，都具有良好的耐受性。本品不改變與齊多夫定、去羥肌苷和/或拉米夫定有關的主要毒性反應的類型、發生率或嚴重程度。與本品有關的不良反應多數是輕微的，且不需停藥。因任何臨床不良反應而導致停藥的，在196名單用本品治療的患者中占..1%，在53名本品與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合治療的患者中占5.7%，在74名單用其他抗逆轉錄病毒藥物治療的患者中占6.8%。單用本品治療的患者中（n=196），由研究人員報告為可能、很可能或確定與藥物有關，不論其嚴重程度且在≥5%的患者中發生的臨床不良反應包括：虛弱/疲勞、腹痛、返酸、腹瀉、口干、消化不良、胃腸脹氣、惡心、嘔吐、淋巴結病、眩暈、頭痛、感覺遲鈍、失眠、皮膚干燥、瘙癢、藥疹和味覺異常。許多最常見的不良反應通常是此類患者已存在或經常發生的疾病。臨床試驗報道，約有9.8%（252/2.77）服用本品的患者報道有腎結石，包括伴有或不伴有血尿（包括鏡檢血尿）的腰痛，對照組為2.2%。一般而言，這些病例不伴有腎功能不全，并可通過攝水和暫時中斷治療（如暫停1-3天）恢復。（見注意事項腎結石和用法用量）在3歲及3歲以上兒童患者的臨床試驗中，服用本品每8小時.00mg/m2后，除腎結石發生率增高至24%（13/5.）以外，其它不良事件均與成人相似。
2. 上市后經驗。
產品上市后，有以下不能確定與藥物是否有關的不良事件的報道：
全身/非特異性部位：腹脹，頸背部、腹部和腹膜后壁的脂肪重新分布/聚積。
心血管系統：心血管病包括心肌梗塞、心絞痛，腦血管病。
消化系統：肝功能異常;肝炎，包括罕見的肝功能衰竭、胰腺炎（見注意事項）。
血液系統：血友病患者的自發出血增加;急性溶血性貧血（見注意事項）。
內分泌/代謝：新發生糖尿病或高血糖，或者原有的糖尿病加重（見注意事項）。
過敏反應：過敏性反應。
神經系統/精神病：口腔感覺異常。
皮膚和皮下組織：皮疹，包括多形性紅斑和斯-約二氏綜合征、色素沉著、脫發和蕁麻疹;嵌甲和/或甲溝炎。
泌尿生殖系統：腎結石，一般不伴有腎功能不全;然而伴有腎功能不全或急性腎功能衰竭的腎結石也有報道（見注意事項）;結晶尿;有時有茚地那韋結晶沉積的間質性腎炎;在有些患者，停用茚地那韋后，間質性腎炎仍存在。
3. 實驗室化驗結果。
本品單劑治療組中，由研究人員報告為可能、很可能或確定與藥物有關（發生率≥5%）、最常見的實驗室不良反應為：ALT、AST、血清間接膽紅素、血清總膽紅素和尿蛋白的改變。
本品單獨治療或與其它抗逆轉錄病毒藥聯合治療時，僅有1%的患者因這些實驗室不良反應而終止治療。
本品單劑治療或與其他抗逆轉錄病毒藥聯合治療的患者中出現的單獨無癥狀高膽紅素血癥（總膽紅素≥2.5mg/dl）多數僅是間接膽紅素升高和極少伴有ALT、AST或堿性磷酸酶升高。大多數患者仍繼續服用本品，且不用降低劑量，膽紅素值逐漸減低到治療前水平。
在本品臨床試驗中，接受每8小時500mg/m2推薦劑量的3歲及3歲以上兒童中，10.9%（6/55）的患者有不明原因的無癥狀膿尿，有些合并出現輕度血清肌苷升高。
上市后所見實驗室不良反應的報道：血清甘油三酯增高。
【禁忌】本品禁用于對其任何成分在臨床上有明顯過敏反應的患者。本品不能與特非那定﹑西沙比利﹑阿司咪唑﹑三唑侖﹑咪唑安定﹑匹莫齊特或麥角衍生物同時服用。本品抑制CYP3A4而引起上述藥物血漿濃度增高，可能會導致嚴重的甚至危及生命的不良反應。
【注意事項】1. 腎結石。服用本品后有發生過腎結石的報道。某些病例的腎結石與腎功能不全或急性腎功能衰竭有關，其中大多數病例的腎功能不全和急性腎功能衰竭是可逆的。如果出現腎結石的癥狀和體征，如伴有或不伴有血尿（包括鏡檢血尿）的腰痛，可考慮在腎結石急性發作期暫停治療（如暫停1-3天）或中斷治療。建議所有服用本品的患者攝取足夠的水量。（見不良反應-上市后經驗及用法用量-腎結石）
2. 急性溶血性貧血。已有急性溶血性貧血的報道，某些病例較嚴重且進展迅速。一經診斷明確，應對溶血性貧血實施相應的治療，其中可以包括中斷使用本品。
3. 肝炎。服用本品的患者中有出現肝炎，包括極少數肝功能衰竭的報道。由于這些患者中大多數伴有其它具有混淆作用的醫學情況和/或正在接受聯合性療法，因此本品與這些不良事件的因果關系尚不能確定。
4. 高血糖。
（1）接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染的患者中已有新發生糖尿病或高血糖，或者原有的糖尿病加重的報道。許多報道的病例伴有其它具有混淆作用的醫學情況，某些患者還需使用與糖尿病或高血糖的進展有關的藥物治療。其中的一些患者需要開始使用或調整胰島素劑量或使用口服降血糖藥治療。其中某些病例出現糖尿病酮癥酸中毒。
（2）大多數病例可以繼續接受蛋白酶抑制劑的治療，也有一些病例需中斷或停止治療。某些患者，不論在治療前有或沒有糖尿病，在停止使用蛋白酶抑制劑后仍存在高血糖。蛋白酶抑制劑與這些不良事件的因果關系尚未確定。
5. 有合并癥的患者。用蛋白酶抑制劑治療的血友病甲和血友病乙患者中有自發出血的報道。某些患者需加用VIII因子。許多上述報道的病例已繼續或重新開始蛋白酶抑制劑的治療。蛋白酶抑制劑治療與這些不良事件的因果關系尚未確定。（見不良反應-上市后經驗）
6. 對由肝硬化引起的輕至中度肝功能不全患者，本品的劑量應減低至每8小時600mg。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未對孕婦進行足夠的和嚴格對照的臨床研究。只有在可能的受益超過對胎兒可能的危險時，方可在妊娠期使用本品。非致畸作用將茚地那韋用于新生獼猴時會引起其在出生后暫時生理性高膽紅素血癥的輕度加重.而將茚地那韋給予妊娠末三個月的懷孕獼猴則不引起新生獼猴高膽紅素血癥的類似加重;然而，會引起有限的茚地那韋胎盤轉移。接受不同劑量茚地那韋治療的健康受試者和HIV-1感染的患者均有高膽紅素血癥發生，但極少伴有血清轉氨酶增高。然而，從理論上講，該化合物有加重人類新生兒生理性高膽紅素血癥的可能性，所以對分娩期的妊娠婦女使用本品必須慎重考慮。哺乳婦女尚不知本品是否從人乳汁排泄。鑒于許多藥物從人乳汁中排泄，且本品可能對受乳嬰兒存在不良反應，所以如果哺乳婦女正在服用本品，應建議中斷哺乳。
【兒童用藥】本品適宜于3歲及3歲以上可口服膠囊的兒童患者（見兒童患者用法及劑量）。本品尚未在3歲以下患者中進行研究。
【老年用藥】老年患者的安全性和有效性數據尚未建立。
【藥物相互作用】已經進行了茚地那韋與下列藥物的特異性藥物相互作用研究:齊多夫定，齊多夫定/拉米夫定，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑、氟康唑、異煙肼、克拉霉素、或口服避孕藥（炔諾酮/炔雌醇1/35）。未見茚地那韋與這些藥物有臨床意義的相互作用。然而，茚地那韋與下述藥物合用時有明顯臨床意義的相互作用。匹莫齊特匹莫齊特不能與茚地那韋合用。茚地那韋抑制CYP3A4，能增加匹莫齊特血漿濃度，有可能會導致QT間期延長，并出現與之相關的室性心率失常（見禁忌癥）。利福平利福平是強效的P4.03A4誘導劑，能明顯地降低茚地那韋的血漿濃度。因此，本品不得與利福平合用。利福布汀利福布汀與本品合用時，由于利福布汀血漿濃度會增高而茚地那韋血漿濃度會降低，故需要降低利福布汀的劑量而增加本品的劑量（見用法用量）。酮康唑茚地那韋與酮康唑合用時，由于茚地那韋血漿濃度會增高，故應考慮降低本品的劑量。伊曲康唑伊曲康唑是P-4503A4抑制劑，能升高茚地那韋的血漿濃度。因此，伊曲康唑與本品合用時，本品應減量。Delavirdine本品與delavirdine合用時，由于茚地那韋血漿濃度會升高，故應考慮降低本品劑量。依非韋倫本品與依非韋倫合用時，由于茚地那韋血漿濃度降低，故需增加本品劑量，而依非韋倫劑量不必做調整。利托那韋利托那韋增加茚地那韋的血漿濃度，茚地那韋也可能影響到利托那韋的血漿濃度。目前，尚無兩藥合用的安全性或有效性研究數據。HMG-CoA還原酶抑制劑不推薦本品與辛伐他汀或洛伐他汀合用。當蛋白酶抑制劑包括本品與其它通過CYP3A4途徑代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他汀或cerivastatin）合用時，肌病（包括橫紋肌溶解）的危險性增加。St.John’s草（Hypericum perforatum）。本品不宜與St.John’s草或含有St.John’s草的藥品合用。本品與St.John’s草合用時，實際上會降低茚地那韋濃度而失去其抗病毒作用，并可能導致HIV對本品或這類蛋白酶抑制劑產生耐藥。其它如果茚地那韋與去羥肌苷合用，應在空腹時至少間隔1小時分開服用。對CYP3A4誘導作用弱于利福平的其他藥物，如苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平和地塞米松，與茚地那韋合用時應謹慎，因為它們也可能降低茚地那韋的血漿濃度。本品與西地那非合用能明顯提高西地那非的血漿濃度，可能會增加與西地那非相關的不良事件:包括:低血壓、視力改變、陰莖異常勃起。（見西地那非制造商完整的處方資料）
【藥物過量】已有本品過量服用的報道。最常見的癥狀為胃腸道反應（如惡心、嘔吐、腹瀉）和腎臟反應（如腎結石、腰痛、血尿）。尚不知本品是否能通過腹膜或血液透析。
【藥理毒理】【藥理作用】
硫酸茚地那韋是一種人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑。
作用機理：HIV蛋白酶是在傳染性HIV中發現的使病毒聚合蛋白前體裂解成單個功能蛋白的一種酶。茚地那韋可與該蛋白酶的活性部位結合并抑制其活性。這種抑制作用阻斷了病毒聚合蛋白的裂解，導致不成熟的非傳染性病毒顆粒形成。
體外抗病毒活性：HIV對茚地那韋的體外敏感性與人體內茚地那韋對HIV復制的抑制率的相關性尚未確立。HIV變異體（包括適應于實驗室的變異體、初期臨床分離株和對核苷類似物及非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑耐藥的臨床分離株）經常感染不同類型的細胞，采用淋巴細胞、單核細胞起源的細胞株和外周血淋巴細胞測定了茚地那韋對上述病毒株的體外活性，結果其IC95范圍為25～100nM。在與核苷類似物齊多夫定、地丹諾辛及一種非核苷類抑制劑合并用藥的體外研究中，茚地那韋顯示出協同作用。
耐藥性：在一些使用茚地那韋的患者中已經發現了對該藥敏感性下降的HIV分離株。病毒的耐藥性與突變增加有關，這些突變導致病毒蛋白酶上替換氨基酸的表達。已證實11個氨基酸殘基位點的替換與耐藥性有關。耐藥性由這些位點多種氨基酸替換的共同表達所介導，更高程度的耐藥通常與更大量的替換有關。
交叉耐藥性：茚地那韋與蛋白酶抑制劑ritonavir之間有交叉耐藥性。茚地那韋與其它HIV蛋白酶抑制劑之間也觀察到不同程度的交叉耐藥性。
【毒理研究】
遺傳毒性：Ames試驗、體外DNA片斷堿性洗脫試驗、體內外染色體畸變試驗、體外哺乳動物細胞誘變試驗均未見本品有致突變作用或遺傳毒性。
生殖毒性：在全身暴露量相當于或略高于臨床劑量下的人體暴露量時，未見雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行為產生與給藥相關的影響。另外，未給藥的雌性動物與給藥后的雄性動物交配，也未見生育力受影響。
分別對家兔、犬和大鼠進行了致畸敏感期毒性研究，劑量分別達240、80和640mg/kg/日。這些試驗的最高劑量所產生的全身暴露量相當于或略高于人體暴露量。結果未見家兔和犬產生與給藥相關的外觀、內臟或骨骼改變。未見大鼠產生與給藥相關的外觀和內臟改變，但大鼠可見與給藥相關的肋骨增加（相當于或低于人體暴露量時）和頸肋增加（相當于或略高于人體暴露量時）。在以上三種動物中未見胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影響。
家兔母體給予本品240mg/kg/日后1小時，在胎仔血漿中檢測不到該藥，給藥2小時后胎仔血漿藥物水平約為母體的3%。犬母體給予本品80mg/kg/日后1小時和2小時，胎仔血漿藥物水平約為母體的50%。大鼠母體給予本品40和640mg/kg/日后1小時和2小時，胎仔血漿藥物水平分別約為母體的10％～15%和10％～20%。
妊娠最后3個月的獼猴及新生獼猴分別給予本品，劑量均達160mg/kg，每日兩次。新生猴給藥時，茚地那韋可引起新生動物短暫的生理性高膽紅素血癥加劇，其血清膽紅素值約為對照組動物的4倍。但在獼猴妊娠最后3個月給藥，其新生猴未見類似的反應。對于獼猴，母體給藥40、80、160mg/kg，每日兩次后1小時，胎仔血漿藥物水平約為母體的1％～2%。
哺乳期大鼠試驗提示茚地那韋可分泌至乳汁中。茚地那韋是否可分泌至人乳汁中尚不清楚。
致癌性：用小鼠和大鼠進行了致癌性研究，未見本品引起小鼠腫瘤發生率增加；大鼠的最高給藥劑量為640mg/kg/日（大鼠的日全身暴露量約為臨床劑量下人體暴露量的1.3倍）時，僅見雄鼠甲狀腺腺瘤的發生率明顯增加。
【藥代動力學】1、吸收
空腹狀態時，茚地那韋被快速吸收，在0.8小時血藥濃度達峰值（n=11）。超過用藥劑量200～1000mg范圍應用茚地那韋，健康人和HIV-1患者體內的血漿濃度增長均略高于相應成比例劑量的增加。每8小時服藥800mg，穩態AUC（血漿濃度-時間曲線下面積）是27,813nM·hr(n=16)，Cmax（血漿峰濃度）是11,144nM(n=16)，谷濃度是211nM(n=16)。在穩定狀態，用藥間歇期的茚地那韋平均血漿濃度超過HIV-1的IC95。由于半衰期短（1.8小時，n=10），在多次每8小時用藥800mg后，血漿濃度只有輕度升高（12%）。在每6小時給藥600mg，連續給藥70周后，血漿的藥代動力學沒有變化。單次給藥800mg的生物利用度大約是65%。
HIV感染的兒童患者，每8小時服用茚地那韋膠囊500mg/m2，AUC0-8hr是27，412nM·hr(n=34)，Cmax是12，182nM(n=34)，谷濃度是122nM(n=29)，AUC和Cmax值與HIV感染的成人患者服用推薦劑量每8小時800mg后測得的值大致相似，但谷濃度較成人低。
食物對口服藥吸收的影響
當茚地那韋與高熱量、高脂、高蛋白飲食同時服用時，將導致藥物吸收速度緩慢，吸收量減少，AUC降低約80%，Cmax降低約85%（n=10）。與清淡飲食同服時（如果醬面包、蘋果汁、混有脫脂奶和糖的咖啡或玉米片、脫脂奶和糖）導致AUC和Cmax降低2～8%，與清淡飲食同服6～8小時后，茚地那韋血漿濃度相當于相應空腹狀態的數值。
口服茚地那韋硫酸鹽（取自打開的膠囊）與蘋果醬混合物后，藥代動力學與空腹狀態下口服茚地那韋膠囊的大致相當。感染HIV的兒童患者，服用混在蘋果醬中的茚地那韋后，藥代動力學參數如下：AUC0-8hr是26，980nM·hr(n=10),Cmax是13,711nM(n=10),谷濃度是146nM(n=9)。
2、分布
茚地那韋60%與人血漿蛋白結合。
3、代謝
在口服400～1000mg茚地那韋同年的健康人中進行藥物代謝評價。口服400mg經14C放射標記的茚地那韋后，在糞便和尿中分別發現83%(n=4)和19%(n=6)的總放射性。經證實有7種主要代謝產物。其代謝途徑為：吡啶氮的葡萄糖苷氧化，經過或未經過3＇-羥基化的1，2-二氫化茚環的吡啶氮的氧化，1，2-二氫化茚的3＇-羥基化，苯甲基部分的對羥基化以及經過或未經過3＇-羥基化的N-脫吡啶甲基化。人肝微粒體體外研究表明細胞色素CYP3A4是在茚地那韋氧化代謝過程中起主要作用的P450唯一的同功酶。分析服藥后人的血漿和尿液樣本，結果表明茚地那韋代謝產物幾乎無蛋白酶抑制作用。
4、排泄
健康人和HIV-1感染者，在口服用藥200～1000mg范圍內，尿中茚地那韋濃度增長略快于相應比例劑量增加。在臨床用藥劑量范圍內，茚地那韋腎臟清除率（116ml/min n=40）是濃度依賴性的，低于20%藥物經腎臟原型排泄。空腹單次給藥700mg和1000mg，平均經腎原型排泄的藥物為10.4%(n=10)和12%(n=10)。茚地那韋半衰期為1.8小時，很快從體內清除(n=10)。
[不同患者]
1、性別差異：
茚地那韋的藥代動力學無明顯的性別差異。
2、種族差異：
茚地那韋的藥代動力學不受種族差異影響。
3、老年患者：
老年患者的安全性和有效性數據尚未建立。
4、兒童患者：
口服推薦劑量的HIV成人患者與兒童患者的藥代動力學數據AUC和Cmax值大體相似，兒童患者的谷濃度較低（參見藥物吸收）。
5、肝功能不全：
有輕中度肝功能不全和肝硬化證據者，茚地那韋的代謝水平降低。單次服藥400mg后，AUC平均提高約60%，半衰期平均延長至約2.8小時。尚未對嚴重肝功能不全患者作此類研究。
6、腎功能不全：
尚無腎功能不全患者藥代動力學研究資料。
中國健康志愿者單次口服本品400mg的藥代動力學參數：Tmax為0.65±0.22h，Cmax為5.47±1.97μg/ml，t1/2為1.32±0.85h，AUC0-t為7.50±3.20μg·h/ml，AUC0-∞為7.59±3.29μg·h/ml。
【貯藏】遮光，密閉保存。
【包裝】聚烯烴塑料瓶，0.2g(按茚地那韋計)，180片/瓶。
【有效期】24個月
【執行標準】《中國藥典》2005年版二部

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