- 【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：阿托伐他汀鈣膠囊
英文名稱(chēng)：Atorvastatin Calcium Capsules
漢語(yǔ)拼音：Atuofatating Gai Jiaonang - 【成份】本品主要成份為：阿托伐他汀鈣。
- 【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色顆粒或粉末。
- 【適應(yīng)癥】
原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類(lèi)法的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿(mǎn)意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí)），以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。 - 【規(guī)格】10mg
- 【用法用量】1.病人在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線(xiàn)水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為每天一次80mg。可在一天內(nèi)的任何時(shí)間服用，并不受進(jìn)餐影響。
2.對(duì)于確診的冠心病患者或缺血事件危險(xiǎn)性增加的其他患者治療目標(biāo)是LDL-C＜3mmol/L（或＜11.mg/dL）和總膽固醇＜5mmol/L（或＜190mg/dL）。
3.原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10毫克，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見(jiàn)明顯療效，治療4周內(nèi)可見(jiàn)顯著療效。長(zhǎng)期治療可維持療效。
4.雜合子型家族性高膽固醇血癥患者初始劑量為每日10mg。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則并每4周為時(shí)間間隔逐步調(diào)整劑量至每日40毫克。如果仍然未達(dá)到滿(mǎn)意療效，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量每日80毫克或以40毫克本品配用膽酸鰲合劑治療。
5.純合子型家族性高膽固醇血癥在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應(yīng)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至每日80毫克。對(duì)于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是每日10～80毫克。
6.阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施（如LDL血漿透析法）的輔助治療。或當(dāng)無(wú)這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。 7.腎功能不全患者用藥劑量腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無(wú)需調(diào)整劑量。 - 【不良反應(yīng)】1.本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為便秘﹑胃腸脹氣﹑消化不良和腹痛，通常在繼續(xù)用藥后緩解。臨床試驗(yàn)中低于2%的患者因與本品有關(guān)的不良反應(yīng)而中斷治療。根據(jù)臨床研究的數(shù)據(jù)和上市后廣泛經(jīng)驗(yàn)，阿托伐他汀鈣的不良事件如下述：按照慣例，不良事件的估計(jì)頻率排序?yàn)?常見(jiàn)（≥1/100，＜1/10）;不常見(jiàn)（≥1/1000，＜1/100）;罕見(jiàn)（≥1/10000，＜1/1000）;非常罕見(jiàn)（＜1/10000）。
(1)胃腸道異常常見(jiàn):便秘，胃腸脹氣，消化不良，惡心，腹瀉。不常見(jiàn):厭食，嘔吐。
(2)血液和淋巴系統(tǒng)異常不常見(jiàn):血小板減少癥。
(3)免疫系統(tǒng)異常:常見(jiàn):變態(tài)反應(yīng)。非常罕見(jiàn):過(guò)敏反應(yīng)。
(4)內(nèi)分泌紊亂:不常見(jiàn):脫發(fā)，高糖血癥，低糖血癥，胰腺炎。
(5)精神:常見(jiàn):失眠。不常見(jiàn):健忘癥。神經(jīng)系統(tǒng)異常:常見(jiàn):頭痛，頭暈，感覺(jué)異常，感覺(jué)遲鈍。不常見(jiàn):外周神經(jīng)病。
(6)肝-膽異常:罕見(jiàn):肝炎，膽汁淤積性黃疸。
(7)皮膚/四肢:常見(jiàn):皮疹，瘙癢。不常見(jiàn):風(fēng)疹。非常罕見(jiàn):血管神經(jīng)性水腫，大皰性皮疹（包括多形性紅斑﹑Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮松解癥）
(8)耳-迷路異常:不常見(jiàn):耳鳴。
(9)骨骼肌肉異常:常見(jiàn):肌痛，關(guān)節(jié)痛。不常見(jiàn):肌病。罕見(jiàn):肌炎，橫紋肌溶解癥。
(10)生殖系統(tǒng)異常:不常見(jiàn):陽(yáng)痿。 (11)一般異常:常見(jiàn):衰弱，胸痛，背痛，外周水腫。不常見(jiàn):不適，體重增加。
2.研究:與其它HMG-CoA還原酶抑制劑相同，曾報(bào)道服用本品的患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，不過(guò)這些改變通常是輕微﹑一過(guò)性的，并不需要中斷治療。在接受本品治療的患者中具有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶升高（＞正常上限3倍）的發(fā)生率為0.8%。所有患者中發(fā)生的這些改變均與劑量相關(guān)并且都是可逆性的。與其它臨床試驗(yàn)中的HMG-CoA還原酶抑制劑相似，服用本品的患者中有 3.%的病人出現(xiàn)血清磷酸肌酸激酶（CPK）升高大于正常上限3倍。服用本品的患者中有0.4%的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍。 - 【禁忌】1.對(duì)本品所含的任何成份過(guò)敏者禁用。
2.活動(dòng)性肝病患者、血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過(guò)正常上限3倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取適當(dāng)避孕措施的育齡婦女禁用本品。 - 【注意事項(xiàng)】1.用藥期間應(yīng)定期檢查血膽固醇和血肌酸磷酸激酶。應(yīng)用阿伐他汀鈣片時(shí)血氨基轉(zhuǎn)移酶可能增高，有肝病史者服用阿伐他汀鈣片還應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能試驗(yàn)。
2.在阿伐他汀鈣片治療過(guò)程中如發(fā)生血氨基轉(zhuǎn)移酶增高達(dá)正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)停用阿伐他汀鈣片。
3.應(yīng)用阿伐他汀鈣片時(shí)如有低血壓、嚴(yán)重急性感染、創(chuàng)傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)于肌溶解后的腎功能衰竭。
4.腎功能不全時(shí)應(yīng)減少阿伐他汀鈣片劑量。
5.阿伐他汀鈣片宜與飲食共進(jìn)，以利吸收。
6.飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強(qiáng)鍛煉和減輕體重等方式，都將優(yōu)于任何形式的藥物治療。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕期和哺乳期婦女禁用阿托伐他汀鈣。育齡婦女應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧０⑼蟹ニ?duì)孕婦和哺乳期婦女的安全性尚未得到證實(shí)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，HMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)胚胎和嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育可能產(chǎn)生影響。當(dāng)服用阿托伐他汀劑量超過(guò)20mg/kg/日（相當(dāng)于臨床人體給藥劑量）時(shí)，大鼠后代發(fā)育遲緩，出生后存活率下降。大鼠血漿中的阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度與其乳汁中的濃度相同。該藥及其活性代謝產(chǎn)物是否在人乳中分泌尚不清楚。
- 【兒童用藥】?jī)和褂帽酒窇?yīng)由專(zhuān)科醫(yī)生判斷。本品在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)（4到17歲）患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人群的推薦起始劑量為每日10毫克。根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性，劑量可增加至每日80毫克。尚無(wú)本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。
- 【老年用藥】在年齡70歲以上的老年人使用推薦劑量的阿托伐他汀鈣，其療效及安全性與普通人群沒(méi)有區(qū)別。
- 【藥物相互作用】1.在應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：環(huán)孢菌素、纖維酸衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素包括紅霉素，咪唑類(lèi)抗真菌藥，HIV蛋白酶抑制劑或鹽酸。在極罕見(jiàn)情況下，可導(dǎo)致橫紋肌溶解，肌球蛋白尿而后繼發(fā)腎功能不全。在這些藥與阿托伐他汀必須合用的情況下，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮聯(lián)合治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者正在接受可增加阿托伐他汀血漿濃度的藥物治療時(shí)，建議從較低劑量開(kāi)始阿托伐他汀治療。合用環(huán)孢菌素，克拉霉素和依曲康唑時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮降低阿托伐他汀的最大劑量，同時(shí)建議對(duì)這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床檢測(cè)。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
2.細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑：阿托伐他汀經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝，本品與細(xì)胞色素P450 3A4的抑制劑(環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素如紅霉素或克拉霉素和咪唑類(lèi)抗真菌藥如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制劑)合用時(shí)可能發(fā)生藥物相互作用。合并用藥導(dǎo)致阿托伐他汀血漿濃度增加，所以，當(dāng)阿托伐他汀與上述藥物合用時(shí)尤應(yīng)注意（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。
3.載體抑制劑：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。阿托伐他汀10 mg與環(huán)孢菌素5.2 mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的暴露增加7.7倍。在阿托伐他汀與環(huán)孢菌素必須合用的情況下，阿托伐他汀的劑量不應(yīng)該超過(guò)10 mg。
4.紅霉素、克拉霉素：紅霉素和克拉霉素是已知的細(xì)胞色素P450 3A4的抑制劑。阿托伐他汀80 mg每日1次與紅霉素(500 mg QID)合用可使阿托伐他汀的全部活性暴露增加33%。阿托伐他汀10 mg/日與紅霉素(500 mg BID)合用可使阿托伐他汀的暴露增加3.4倍。在阿托伐他汀與克拉霉素必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對(duì)于服用超過(guò)40 mg劑量的患者，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。
5.伊曲康唑：阿托伐他汀20 mg至40 mg與依曲康唑200 mg/日合用，可使阿托伐他汀的暴露增加1.5-2.3倍。在阿托伐他汀與依曲康唑必須合用的情況下，建議服用較低的阿托伐他汀維持劑量。對(duì)于服用超過(guò)40 mg劑量的患者，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。
6.蛋白酶抑制劑：蛋白酶抑制劑為已知的細(xì)胞色素P450 3A4抑制劑，與阿托伐他汀合用時(shí)，增加其血藥濃度。
7.鹽酸地爾硫卓：阿托伐他汀40 mg與地爾硫卓240 mg合用可使阿托伐他汀的暴露增加51%。在開(kāi)始地爾硫治療或其劑量調(diào)整后，建議對(duì)這些患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。
8.單獨(dú)使用依哲麥布治療與肌病的發(fā)生相關(guān)。因此，依哲麥布與阿托伐他汀聯(lián)合使用時(shí)可能增加肌病的危險(xiǎn)性。
9.柚子汁：包含抑制細(xì)胞色素P450 3A4的一種或更多成分，可增加經(jīng)過(guò)該酶代謝的藥物血漿濃度。攝入240 mL柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性對(duì)羥基代謝物AUC降低20.4%。但是，攝入大量柚子汁（每天飲用超過(guò)1.2 升，連續(xù)5天）可使阿托伐他汀和HMG-CoA還原酶抑制劑活性（ 阿托伐他汀和代謝物）的AUC分別增加2.5倍和1.3倍。所以，建議服用阿托伐他汀患者不應(yīng)同時(shí)攝入大量柚子汁。
10.細(xì)胞色素P450 3A4誘導(dǎo)劑：細(xì)胞色素P450 3A4誘導(dǎo)劑(如依非韋倫、利福平、貫葉連翹)聯(lián)合應(yīng)用，可以使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制（ 誘導(dǎo)肝細(xì)胞細(xì)胞色素P450 3A4 和抑制肝細(xì)胞攝取載體OATP1B1），因?yàn)樵诶Ｆ浇o藥后延遲阿托伐他汀的給藥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)， 因此建議阿托伐他汀與利福平同時(shí)給藥。
11.維拉帕米和胺碘酮：尚未進(jìn)行與維拉帕米和胺碘酮的藥物相互作用研究。維拉帕米和胺碘酮已知均可抑制CYP 3A4活性，與阿托伐他汀合用可使阿托伐他汀的暴露增加。
12.其他聯(lián)合治療：
(1)吉非貝齊/纖維酸衍生物：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用貝特類(lèi)藥物有時(shí)與肌病的發(fā)生有關(guān)。阿托伐他汀與纖維酸衍生物合用， 發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性可能增加（ 見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。與吉非貝齊600 mg BID合用可使阿托伐他汀的暴露增加24%。
(2)地高辛：本品10 mg與多個(gè)劑量的地高辛聯(lián)合用藥時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度不受影響。本品80 mg/日與地高辛聯(lián)合用藥時(shí)，地高辛濃度增加約20％。這是由于細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白受到抑制。同時(shí)服用地高辛的患者應(yīng)予以適當(dāng)臨床監(jiān)測(cè)。
(3)口服避孕藥：本品與口服避孕藥合用時(shí)，炔諾酮和乙炔雌二醇的血漿濃度增高。選用口服避孕藥時(shí)應(yīng)注意其濃度增高。
(4)考來(lái)替泊(消膽胺)：考來(lái)替泊與本品合用時(shí)，阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度下降約25％。但二藥合用的降脂效果大于單一藥物使用的降脂效果。
(5)抗酸劑：本品與含有氫氧化鎂和氫氧化鋁的口服抗酸藥混懸劑合用時(shí)，阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度下降約35％ - 【藥物過(guò)量】1.本品藥物過(guò)量尚無(wú)特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過(guò)量，病人應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。應(yīng)檢查患者的肝功能和監(jiān)測(cè)血清肌酸磷酸激酶水平。
2.由于大量藥物與血漿蛋白結(jié)合，血液透析不能明顯加速阿托伐他汀的清除。 - 【藥理毒理】1.藥效學(xué):阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑。
(1)阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，HMG-CoA還原酶為一限速酶，該酶將3-羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸（包括膽固醇在內(nèi)的固醇的前體）。甘油三酯和膽固醇在肝臟內(nèi)合并成極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）并釋放到血漿中以進(jìn)一步輸送至周?chē)M織。低密度脂蛋白膽固醇（LDL）由極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL）形成并主要通過(guò)受體對(duì)高親和力的低密度脂蛋白膽固醇（LDL）分解代謝。
(2)阿托伐他汀通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶和膽固醇的生物合成從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，并通過(guò)增加細(xì)胞表面的肝臟LDL受體以增強(qiáng)LDL的攝取和代謝。
(3)阿托伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇生成和低密度脂蛋白膽固醇顆粒數(shù)。阿托伐他汀導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇受體活性顯著和持久性增加，進(jìn)而循環(huán)中的低密度脂蛋白膽固醇顆粒質(zhì)量發(fā)生有益變化。阿托伐他汀可有效降低純合子家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常降脂類(lèi)藥物對(duì)這類(lèi)患者的療效不佳。
2.臨床前安全性資料：阿托伐他汀對(duì)大鼠無(wú)致癌作用。以mg/kg體重計(jì)算，大鼠的最大使用劑量比人的最大使用劑量（80毫克/天）高63倍；以總抑制活性推算出的AUC（0-24）值計(jì)算，大鼠組數(shù)值高出8-16倍。用小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，小鼠的最大使用劑量按mg/kg體重計(jì)算比人的最大使用劑量高250倍，雄性鼠肝細(xì)胞腺瘤和雌性鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)生率在最大使用劑量下增加。按AUC（0-24）計(jì)算，小鼠的全身用藥量比人的高出6-11倍。在有和無(wú)代謝激活條件下進(jìn)行的4項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)及1項(xiàng)體外試驗(yàn)都證實(shí)阿托伐他汀無(wú)致基因突變和致染色體畸變性。在動(dòng)物試驗(yàn)中，雄性動(dòng)物和雌性動(dòng)物使用劑量分別高至175mg/kg/天和225mg/kg/天，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響，也無(wú)致畸性。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】1.吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。吸收程度隨阿托伐他汀的劑量成正比例增加。與口服溶液劑相比，阿托伐他汀鈣膠囊的生物利用度為95%-99%.絕對(duì)生物利用度約為12%.HMG-CoA還原酶抑制活性的全身利用度約為30%.全身利用度較低的原因在于進(jìn)入體循環(huán)前胃腸粘膜清除和/或肝臟首過(guò)效應(yīng)。
2.分布：阿托伐他汀的平均分布容積約為381升。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結(jié)合。
3.代謝：阿托伐他汀由細(xì)胞色素P450 3A4代謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及多種β氧化產(chǎn)物。除其他途徑外，這些產(chǎn)物還經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸化過(guò)程代謝。體外實(shí)驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與阿托伐他汀相當(dāng)。對(duì)HMG-CoA還原酶的循環(huán)抑制活性約70%是由活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生。
4.清除：阿托伐他汀主要經(jīng)肝臟和/或肝外代謝后經(jīng)膽汁清除。但是阿托伐他汀似無(wú)明顯的肝腸再循環(huán)。阿托伐他汀的平均血漿消除半衰期約為14小時(shí)。因其活性代謝產(chǎn)物的作用，阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性的半衰期約20-30小時(shí)。
5.特殊人群
(1)老年人：健康老年受試者中阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度高于成年受試者，但降脂效果與年輕患者相當(dāng)。
(2)兒童：尚無(wú)兒童人群的藥代動(dòng)力學(xué)資料。
(3)性別：女性的阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度（Cmax增加約20%而AUC降低10%）與男性的不同。這些差異無(wú)臨床顯著性，因而對(duì)男性和女性的降脂效果也無(wú)臨床顯著性差異。
(4)腎功能不全患者：腎臟疾病對(duì)阿托伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度及降脂效果無(wú)任何影響。
(5)肝功能不全患者：慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性產(chǎn)物的血漿濃度顯著升高（Cmax約16倍，AUC約11倍）。 - 【貯藏】遮光，密封，在陰涼處(不超過(guò)20℃)保存。
- 【包裝】聚氯乙烯固體藥用硬片，藥品包裝用鋁箔裝，10mg(以C33H3.FN2O5計(jì))，每板裝7粒。
- 【有效期】36個(gè)月
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：