- 【藥品名稱】
通用名稱：克拉屈濱注射液
商品名稱：艾博定
英文名稱：CladribineInjection
漢語(yǔ)拼音：Kelaqubin Zhusheye - 【成份】本品主要成份克拉屈濱。
- 【性狀】本品為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體。
- 【適應(yīng)癥】
本品可試用于經(jīng)干擾素治療失敗后活動(dòng)性的伴有臨床意義的貧血、中性粒細(xì)胞減少、血少板減少以及疾病相關(guān)癥狀的毛細(xì)胞白血病（HCL）治療。 - 【規(guī)格】10ml:克拉屈濱10mg與氯化鈉90mg。
- 【用法用量】靜脈滴注。治療多毛細(xì)胞白血病時(shí)的建議劑量為克拉屈濱0.09mg/kg/d，作24小時(shí)的連續(xù)滴注，連用7天。不推薦其它的用藥方案。根據(jù)己有經(jīng)驗(yàn)，如患者對(duì)初始療程無(wú)效，增加療程不會(huì)獲得更大利益。臨用前按計(jì)算量從安瓿中抽取克拉屈濱注射液，加入到貯有500ml 0.9%氯化鈉注射液的瓶中（或袋內(nèi)），混勻后作靜脈滴注。全部程序須嚴(yán)格按無(wú)菌操作常規(guī)進(jìn)行，每天配藥一次，供當(dāng)天靜脈滴注之用。 因?yàn)槿狈ψ銐虻呐湮樵囼?yàn)，不推薦與其它稀釋液配伍使用。
- 【不良反應(yīng)】尚缺乏在中國(guó)人使用的安全性數(shù)據(jù)。 安全性數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)外196位毛細(xì)胞白血病患者：起初的124位患者，加最初入選截止后在相同兩中心入選的其他72位患者。毛細(xì)胞白血病患者的第1個(gè)月臨床研究提示，嚴(yán)重中性白細(xì)胞減少率為70％，發(fā)熱率為69％，感染率為28％。開(kāi)始治療的第一個(gè)14天內(nèi)經(jīng)常報(bào)道的其他不良反應(yīng)包括：疲勞（45％）、惡心（28％）、皮疹（27）、頭痛（22％）和注射部位反應(yīng)（19％）。大多數(shù)非血液學(xué)不良反應(yīng)為輕至中度。 開(kāi)始治療的第一個(gè)月經(jīng)常觀察到骨髓抑制。70％的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（ANC<500×106/L），而最初的發(fā)生率為26％。37％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白<8.5g/dl），而最初的發(fā)生率為10％。12％的患者出現(xiàn)血小板減少（血小板<20×109/L），而最初的發(fā)生率為4％。 治療第一個(gè)月54/196（28%）的患者出現(xiàn)感染。6％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染（例如敗血癥、肺炎）；余下的為輕或中度。幾位患者的死亡應(yīng)歸因于感染和/或與疾病有關(guān)的并發(fā)癥。治療第二個(gè)月感染的全部發(fā)生率為6％；這些感染為輕至中度感染，未出現(xiàn)嚴(yán)重的系統(tǒng)感染。三個(gè)月后每月感染發(fā)生率均小于或等于治療前的發(fā)生率。 治療第一個(gè)月11％的病人出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱（例≥104℉）。不到1/3的發(fā)熱患者出現(xiàn)感染。參與試驗(yàn)的196位患者中有19位于治療前一個(gè)月出現(xiàn)感染。治療第一個(gè)月54位患者出現(xiàn)感染：23位（42％）為細(xì)菌性感染，11位（20％）為病毒性感染，11位（20％）為真菌性感染。7/8的帶狀皰疹患者發(fā)病于治療第一個(gè)月。14/16的真菌感染患者發(fā)病于治療開(kāi)始的2個(gè)月。實(shí)際上所有感染病人都據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行抗生素治療。 淋巴細(xì)胞分析顯示，克拉屈濱的治療與CD4計(jì)數(shù)的長(zhǎng)時(shí)間減少有關(guān)。治療前平均CD4計(jì)數(shù)為766/μl。平均CD4計(jì)數(shù)的最低值為272/μl，發(fā)生于治療的第4－6個(gè)月。治療后15個(gè)月，平均CD4計(jì)數(shù)<500/μl。雖然9個(gè)月后才觀察到CD8計(jì)數(shù)增加，但總的來(lái)說(shuō)CD8與CD4的變化趨勢(shì)相似。目前尚不清楚CD4淋巴細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間減少的臨床意義。 另一未知臨床意義的不良反應(yīng)為骨髓細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間過(guò)少。兩項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)表明，4個(gè)月后42/124（34％）患者的骨髓細(xì)胞構(gòu)成<35％。細(xì)胞過(guò)少最近發(fā)生于第1010天。目前尚不清楚細(xì)胞過(guò)少是骨髓纖維化引起還是克拉屈濱毒性引起。對(duì)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯臨床影響。 大多數(shù)皮疹均較輕微，且發(fā)生于正接受或最近已接受可引起皮疹藥物治療（例如別嘌醇或抗生素）的患者。 大多數(shù)患者的惡心也較輕微，不伴隨嘔吐，不需用止吐劑治療。應(yīng)及早控制需用止吐劑治療患者的惡心，最常用藥物為氯丙嗪。 治療開(kāi)始2周內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)生率>5％的不良反應(yīng)（不論是否與藥物有關(guān)）包括： 全身系統(tǒng)：發(fā)熱（69％）、疲勞（45％）、寒戰(zhàn)（9％）、虛弱（9％）、發(fā)汗（9％）、不適（7％）、軀干痛（6％） 胃腸道系統(tǒng)：惡心（28％）、食欲減退（17％）、嘔吐（13％）、腹瀉（10％）、便秘（9％）、腹痛（6％） 血/淋巴系統(tǒng)：紫癜（10％）、淤點(diǎn)（8％）、鼻衄（5％） 神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛（22％）、頭昏（9％）、失眠（7％） 心血管系統(tǒng)：水腫（6％）、心動(dòng)過(guò)速（6％） 呼吸系統(tǒng)：異常呼吸音（11％）、咳嗽（10％）、異常胸音（9％）、呼吸短促（7％） 皮膚/皮下組織：皮疹（27％）、注射部位反應(yīng)（19％）、瘙癢（6％）、疼痛（6％）、紅斑（6％） 肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛（7％）、關(guān)節(jié)痛（5％） 與靜脈注射有關(guān)的不良反應(yīng)包括：注射部位反應(yīng)（9％）（例變紅、腫脹、疼痛），血栓形成（2％）、靜脈炎（2％）、導(dǎo)管破裂（1％）。這些不良反應(yīng)由輸入過(guò)程和/或內(nèi)在導(dǎo)管（而不是藥物或溶媒）引起。 從第15天到最后的隨訪，發(fā)生率大于5％的不良反應(yīng)包括：疲勞（11％）、皮疹（10％）、頭痛（7%）、咳嗽（7％）、不適（5％）。 下面對(duì)藥物大批供應(yīng)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行描述。這些不良反應(yīng)主要的都已在接受多療程克拉屈濱注射液治療的不良反應(yīng)中報(bào)道過(guò)： 血液學(xué)：伴有長(zhǎng)時(shí)間各類血細(xì)胞減少的骨髓抑制，包括再生障礙性貧血；發(fā)生于治療后幾周的溶血性貧血（在淋巴樣惡性腫瘤患者體內(nèi)報(bào)道過(guò)）。 肝：膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)可逆的輕微增加。 神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)病學(xué)毒性；然而，按克拉屈濱注射液的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案治療很少有嚴(yán)重神經(jīng)毒性的報(bào)道。 呼吸系統(tǒng)：肺間質(zhì)浸潤(rùn)；為大多數(shù)病人感染的病因。 皮膚/皮下組織：蕁麻疹，嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多。正接受或最近已接受可引起這些綜合癥的其他藥物（例別嘌醇或抗生素）治療的患者出現(xiàn)過(guò)Stevens-Johnson和毒性表皮壞死松解。 由于克拉屈濱注射液可傳遞免疫抑制，所以治療急性期可出現(xiàn)機(jī)會(huì)感染。
- 【禁忌】對(duì)克拉屈濱過(guò)敏者;懷孕婦女忌用。
- 【注意事項(xiàng)】1、本品為有效抗腫瘤藥，同時(shí)也具有嚴(yán)重的潛在毒副作用。因此，本品應(yīng)在三級(jí)甲等醫(yī)院使用，應(yīng)在有抗腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
2、在用本品治療的患者（特別是高劑量時(shí)）通常可觀察到嚴(yán)重骨髓抑制，包括中性白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。參與臨床研究的大多數(shù)患者在治療開(kāi)始時(shí)都具有血液學(xué)損害（為毛細(xì)胞白血病活動(dòng)期的臨床表現(xiàn)），用本品治療后，外周血計(jì)數(shù)恢復(fù)前血液學(xué)呈現(xiàn)進(jìn)一步損傷。治療開(kāi)始的第一個(gè)2周內(nèi)，平均血小板計(jì)數(shù)、ANC和血紅蛋白濃度下降，然后分別于第12天、第5周和第8周增至正常值。治療的第一個(gè)月應(yīng)著重注意本品的骨髓抑制作用。治療的第1個(gè)月有44％的患者需補(bǔ)充RBCs，14％的患者需補(bǔ)充血小板。因此，本品從給藥開(kāi)始最初4至8周內(nèi)，除了連續(xù)注意患者的體征變化外，須定期作血液學(xué)檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否出現(xiàn)貧血、中性白細(xì)胞減少、血小板減少以及潛在繼發(fā)的感染或出血。與使用其他有效化療藥一樣，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者（特別是肝、腎功能失調(diào)患者）的肝、腎功能。
3、治療中和治療后，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的血液學(xué)以檢測(cè)骨髓造血功能抑制程度。臨床研究中所有細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)可逆性減少后，于第12天平均血小板計(jì)數(shù)達(dá)100×109/L，第5周平均絕對(duì)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)1500×106/L，第8周平均血紅蛋白達(dá)12g/dL。外周血計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，應(yīng)進(jìn)行骨髓吸引術(shù)和活檢以確定本品的療效。應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室和放射學(xué)研究以調(diào)查發(fā)熱不良反應(yīng)。應(yīng)定期對(duì)腎和肝功能進(jìn)行檢測(cè)。 4、本品對(duì)于骨髓造血功能的抑制基本上是劑量依賴性和可逆性的，可在1～2個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)。如遇嚴(yán)重情況，應(yīng)按有關(guān)治療原則（如輸注血液成分、給予抗生素等）妥善處理。
5、治療的第一個(gè)月，大約2/3的患者（131/196）因使用本品而出現(xiàn)發(fā)熱（T≥100℉）。總的來(lái)說(shuō)，47％（93/196）的患者同時(shí)出現(xiàn)中性白細(xì)胞減少（ANC≤1000）和發(fā)熱，其中62位（32%）為嚴(yán)重中性白細(xì)胞減少患者（例ANC≤500）。由于發(fā)熱大多發(fā)生于中性白細(xì)胞減少患者，治療的第一個(gè)月應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這類患者并根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行抗生素治療。雖然69％的患者出現(xiàn)發(fā)熱，但不到1/3的發(fā)熱副作用由感染引起。已知本品具有骨髓抑制作用，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡感染期患者使用本品的風(fēng)險(xiǎn)和利益。
6、目前尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)顯示肝或腎功能不全患者的用藥劑量。大劑量使用本品的患者有急性腎功能損傷的報(bào)道。本品應(yīng)慎用于骨髓、免疫及肝、腎功能不良的患者。懷疑有腎或肝功能不全的患者也應(yīng)慎用本品。
7、其他血液惡性腫瘤患者經(jīng)本品治療后很少有腫瘤溶解綜合癥的報(bào)道。
8、在劑量爬坡研究中最高劑量組（大約為推薦用量的4倍）觀察到外周軸索多發(fā)性神經(jīng)病，患者并未接受環(huán)孢菌素或全身放療治療。但一般按推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量方案給藥，很少出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。
9、本品不得以含有葡萄糖的注射液作為稀釋劑，因葡萄糖可以促進(jìn)克拉屈濱的分解。本品的輸液中不得隨意加入其他藥物。
10、由于本品為潛在的細(xì)胞毒藥物，因此處理、配置和使用本品時(shí)都應(yīng)加以注意 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果表明，本品可致胚胎死亡或發(fā)生畸變。除在絕對(duì)需要的情況之外，不得將本品用于孕婦。建議育齡婦女避免懷孕。尚未確知本品是否可隨乳汁分泌。因?yàn)樵S多藥物都會(huì)經(jīng)乳汁排泄，并且克拉屈濱存在潛在對(duì)胎兒的危害。哺乳期婦女如需使用本品，應(yīng)停止哺乳。
- 【兒童用藥】?jī)和褂帽酒返陌踩耘c有效性尚未充分確定。
- 【老年用藥】因?yàn)榕R床研究中未包括足夠的65歲以上人群，尚不能確定他們的反應(yīng)是否與年青人不同。老年患者對(duì)本品的骨髓抑制和腎臟毒性等比較敏感，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
- 【藥物相互作用】尚不明確克拉屈濱與其它藥物的相互作用。 給予本品期間如同時(shí)使用對(duì)骨髓造血功能、免疫功能和腎功能有損害作用的藥物，可能加重本品在這些方面的毒性。
- 【藥物過(guò)量】給藥過(guò)量可以引起不可逆性神經(jīng)損害（下半身或四肢輕癱）、急性腎損害（腎功能衰竭）及嚴(yán)重骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）等毒性反應(yīng)。發(fā)生本品中毒時(shí)應(yīng)立即停藥，采取適當(dāng)?shù)闹С种委煷胧Ｉ胁幻鞔_是否可用血液透析法以除去體內(nèi)藥物。無(wú)特異性解毒藥。
- 【藥理毒理】[藥理作用]
克拉屈濱的抑瘤活性與脫氧胞苷激酶和脫氧核苷酸激酶活性有關(guān)。它主要以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)被脫氧胞苷激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為克拉屈濱三磷酸，摻合到DNA分子中，妨礙DNA斷裂后的修復(fù)作用，造成NAD和ATP的耗竭，破壞細(xì)胞代謝，影響細(xì)胞的DNA合成。因此本品對(duì)分化或靜止期的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞均有抑制DNA合成和修復(fù)的作用。
[毒理研究]
·遺傳毒性：本品可造成DNA損失，引起哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA鏈的斷裂。本品可進(jìn)入到人淋巴白細(xì)胞。在體外的Ames試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中和體內(nèi)的小鼠骨髓微核試驗(yàn)中，本品顯示為DNA的斷裂劑。
·生殖毒性：獼猴靜脈給藥，本品可引起精子細(xì)胞的生成抑制，但對(duì)人體生育力的影響不清楚。本品屬妊娠D級(jí)的藥品。
·致癌性：未進(jìn)行本品的動(dòng)物致癌試驗(yàn)研究，但根據(jù)遺傳毒性研究結(jié)果不排除本品的致癌性可能。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】尚缺乏克拉屈濱按目前臨床推薦劑量用藥時(shí)的中國(guó)人藥代動(dòng)力學(xué)資料。 國(guó)外一項(xiàng)臨床研究中入選腎功能正常的毛細(xì)胞白血病患者17名，按克拉屈濱0.09mg/kg/d的劑量連續(xù)靜滴7日以上，測(cè)得平均穩(wěn)態(tài)濃度為5.7ng/ml，總清除率為663.5ml/kg/h。對(duì)毛細(xì)胞白血病患者而言，本品的血清濃度和最終臨床結(jié)果間未建立相關(guān)關(guān)系。 另一項(xiàng)研究中包括各種血液惡性病患者8名，克拉屈濱按0.12mg/kg的劑量作2小時(shí)的靜滴。滴注完畢時(shí)的平均血漿濃度為48±19ng/ml。可用雙相或三相消除模型解釋克拉屈濱在其中5位患者體內(nèi)的消除過(guò)程。腎功能正常患者的終末半衰期為5.4h，清除率為978±422ml/kg/h，穩(wěn)態(tài)分布容積為4.5±2.8L/kg。本品可以透過(guò)血腦屏障，腦脊液中的濃度約為血漿濃度的25%。血漿蛋白結(jié)合率約為20%。 除已知的細(xì)胞毒作用機(jī)制外，目前尚不清楚本品在人體的代謝情況。實(shí)體瘤患者，按克拉屈濱3.5－8.1mg/m2/d的劑量連續(xù)靜脈滴注5日，其尿排泄率平均為18％。目前尚未在腎功和肝功損傷患者體內(nèi)進(jìn)行克拉屈濱的消除研究。
- 【貯藏】密封、遮光處保存。
- 【包裝】鈉鈣玻璃模制注射劑瓶，1瓶/盒。
- 【有效期】暫定18個(gè)月。
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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